本發(fā)明屬于藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

3,3-二烷氧基丙酸酯可以作為化學(xué)試劑、精細(xì)化學(xué)品、醫(yī)藥中間體、材料中間體等。3,3-二烷氧基丙酸酯的一種主要用途為合成香豆素及其衍生物等，例如可以制備香豆素、莨菪亭(7-羥基-6-甲氧基香豆素)、異莨菪亭(6-羥基-7-甲氧基香豆素)。香豆素及其衍生物用于調(diào)配工業(yè)和日用煙草香精，是優(yōu)良的定香劑，亦用于電鍍等工業(yè)。香豆素類藥物是具有抗凝血、抗腫瘤、抗血栓、抗骨質(zhì)疏松作用和護(hù)肝、調(diào)節(jié)抗睡眠。因此，3,3-二烷氧基丙酸酯具有廣闊的用途和市場(chǎng)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其具有反應(yīng)路線簡(jiǎn)單、溶劑可回收利用、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：

s1.氮?dú)獗Ｗo(hù)及冰浴條件下，將烷基乙烯基醚滴加至裝有三氯乙酰氯的反應(yīng)容器中，充分混合、升溫并攪拌反應(yīng)、回流、減壓蒸餾，得中間產(chǎn)物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮；

s2.在冰浴條件下，將s1中的中間產(chǎn)物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮滴加至無機(jī)堿性物質(zhì)與醇溶劑的混合液中，升溫并攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除醇溶劑，過濾，濾液減壓精餾，即得所述的3,3-二烷氧基丙酸酯。

上述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：

其中標(biāo)號(hào)1代表的化合物為3,3-二烷氧基丙酸酯，標(biāo)號(hào)2代表的化合物為中間產(chǎn)物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以有如下進(jìn)一步的具體或優(yōu)化選擇。

優(yōu)選地，s1中烷基乙烯基醚與三氯乙酰氯的摩爾比為1～4:1。

優(yōu)選地，s1中的烷基乙烯基醚為甲基乙烯基醚或乙基乙烯基醚。

具體地，s1中冰浴條件維持的溫度為-10～10℃。

具體地，s1中的反應(yīng)溫度為15～40℃，反應(yīng)時(shí)間為8～20h，反應(yīng)后的回流時(shí)間為2～6h。

優(yōu)選地，s2中中間產(chǎn)物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮與無機(jī)堿性物質(zhì)的摩爾比為4～12：1。

優(yōu)選地，s2中中間產(chǎn)物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮與醇溶劑的重量比為1：3～10。

具體地，s2中的反應(yīng)溫度為30-60℃，反應(yīng)時(shí)間為6-18h。

具體地，s2中的無機(jī)堿性物質(zhì)為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鈣、無水氟化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉和氫化鉀中的任一種。

優(yōu)選地，s2中的醇溶劑為無水甲醇或無水乙醇。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：直接以一種原料為溶劑(三氯乙酰氯)進(jìn)行反應(yīng)，一定程度上減少了生產(chǎn)過程中溶劑回收及消耗；反應(yīng)后溶劑可回收并用于下次反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了循環(huán)使用，使該方案達(dá)到了綠色化學(xué)的要求；制備工藝簡(jiǎn)單，能耗低，成本低廉，可大量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：

在干燥的圓底燒瓶中通入氮?dú)?，加?18.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至0℃，再將172.8g(2.4mol)乙基乙烯基醚滴加到燒瓶中，滴加溫度保持在0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，使其充分?jǐn)嚢杌旌稀Ｈ缓笊郎刂?0℃，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0h，反應(yīng)完畢后，回流3h。最后減壓蒸餾，得247.2g亮黃色油狀物1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(117-119℃，13mmhg)，收率為96.5％。

將868g無水乙醇和27.6g(0.2mol)無水碳酸鉀加入燒瓶中，攪拌并冰浴至10℃，滴加217g(1mol)1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮于燒瓶中，然后升溫至60℃，攪拌反應(yīng)10h。減壓蒸除過量乙醇，過濾，濾液減壓精餾，得到160.5g淡黃色或無色透明液體3,3-二乙氧基丙酸乙酯(93-96℃，15mmhg)，收率為84.5％。目標(biāo)產(chǎn)物的紅外、核磁及質(zhì)譜測(cè)試數(shù)據(jù)如下：ir(cm^-1):2990，2940，1740，1115，1060。¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：1.18(t,6h,j＝7,och2ch3),1.25(t,3h,j＝7,co2ch2ch3),2.62(d,2h,j＝6,2-h),3.30–3.80(4h,2och2ch3),4.13(q,2h,j＝7,co2ch2ch3),4.93(t,1h,j＝6,3-h)。fab-ms(m/z)：191[m+h]⁺。

實(shí)施例2

一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：

在干燥的圓底燒瓶中通入氮?dú)猓尤?18.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至5℃，再將208.8g(3.6mol)甲基乙烯基醚滴加到燒瓶中，滴加溫度保持在5℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，使其充分?jǐn)嚢杌旌?。然后升溫?5℃，繼續(xù)保溫?cái)嚢?4h，反應(yīng)完畢后，回流3h。最后減壓蒸餾，得233.4g亮黃色油狀物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmhg)，收率為95.8％。

將812g無水甲醇和8g(0.2mol)氫化鉀加入燒瓶中，攪拌并冰浴至10℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于燒瓶中，然后升溫至30℃，攪拌反應(yīng)18h。減壓除去過量甲醇，過濾，濾液減壓精餾，得到135g無色透明液體3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmhg)，收率為91.5％。ir(cm^-1):2985，2938，1742，1120，1059。¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：1.18(s,6h,j＝6.9,och3),1.25(s,1h,j＝6.9,2co2ch3),4.13(q,2h,j＝6.9,co2ch3),4.92(t,1h,j＝6,3-h)。fab-ms(m/z)：149[m+h]⁺。

實(shí)施例3

一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：

在干燥的圓底燒瓶中通入氮?dú)?，加?18.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至-6℃，再將69.6g(1.2mol)甲基乙烯基醚滴加到燒瓶中，滴加溫度保持在-6℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，使其充分?jǐn)嚢杌旌稀Ｈ缓笊郎刂?0℃，繼續(xù)保溫?cái)嚢?4h，反應(yīng)完畢后，回流2h。最后減壓蒸餾，得226.32g亮黃色油狀物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmhg)，收率為92.9％。

將609g無水甲醇和4g(0.1mol)氫化鉀加入燒瓶中，攪拌并冰浴至5℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于燒瓶中，然后升溫至45℃，攪拌反應(yīng)12h。減壓除去過量甲醇，過濾，濾液減壓精餾，得到136.5g無色透明液體3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmhg)，收率為92.5％。ir(cm^-1):2983，2936，1743，1120，1057。¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：1.18(s,6h,j＝6.9,och3),1.25(s,1h,j＝6.9,2co2ch3),4.13(q,2h,j＝6.9,co2ch3),4.92(t,1h,j＝6,3-h)。fab-ms(m/z)：149[m+h]⁺。

實(shí)施例4

一種3,3-二烷氧基丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟：

在干燥的圓底燒瓶中通入氮?dú)猓尤?18.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至-1℃，再將278.4g(4.8mol)甲基乙烯基醚滴加到燒瓶中，滴加溫度保持在-1℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，使其充分?jǐn)嚢杌旌?。然后升溫?5℃，繼續(xù)保溫?cái)嚢?0h，反應(yīng)完畢后，回流4h。最后減壓蒸餾，得236.06g亮黃色油狀物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmhg)，收率為96.9％。

將1500g無水甲醇和4g(0.1mol)氫化鉀加入燒瓶中，攪拌并冰浴至10℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于燒瓶中，然后升溫至50℃，攪拌反應(yīng)12h。減壓除去過量甲醇，過濾，濾液減壓精餾，得到138.0g無色透明液體3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmhg)，收率為93.5％。ir(cm^-1):2985，2935，1740，1123，1055。¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)：1.18(s,6h,j＝6.9,och3),1.25(s,1h,j＝6.9,2co2ch3),4.13(q,2h,j＝6.9,co2ch3),4.92(t,1h,j＝6,3-h)。fab-ms(m/z)：149[m+h]⁺。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。