本發(fā)明所涉及吉非羅齊共晶及其制備方法，屬于藥物開發(fā)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

吉非羅齊，吉非羅齊為白色粉末，不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。結(jié)構(gòu)式如下：

吉非羅齊最早是由dr.crege課題組篩選其為降血脂藥物，隨后并與1982年在美國上市。吉非羅齊是一種氯貝丁酸衍生物，它是治療嚴(yán)重ⅳ或ⅴ型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重等治療無效者非常有效的藥物。最新的研究顯示：臨床研究表明，吉非羅齊還可預(yù)防心血管疾病通過增加高密度脂蛋白膽固醇(engl.j.med.1999,341,410)。

吉非羅齊屬于第ii類藥物，即溶解性差，透膜性高，進(jìn)而導(dǎo)致吉非羅齊的在水中的溶解度低于0.03mg/ml在ph為1.0-5.5的范圍內(nèi)(pharm.res.1994,11,1755.)。為了提高其溶解度，有報道制成吉非羅齊固態(tài)分散體系(chem.eng.technol.2010,33,827.)、包裹技術(shù)(aapspharmscitech2010,11,27.)和自乳化藥物傳輸系統(tǒng)(int.j.pharm.pharm.sci.2013,5,793.)能提高溶出度。雖然制劑技術(shù)可一定程度地改善藥品的吸收性質(zhì)，但也存在一些問題，例如：穩(wěn)定性較差、載藥量低、制備工藝比較復(fù)雜。為了提高吉非羅齊的溶解度，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明所述方法制備出吉非羅齊共晶的新晶型能夠有效提高其溶解度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了吉非羅齊共晶的制備方法，得到的晶型為吉非羅齊異煙堿共晶和吉非羅齊六次甲基四胺共晶。兩種共晶的結(jié)構(gòu)已通過x-射線粉末衍射、紅外、熱重-差示掃描量熱、氫核磁等手段進(jìn)行表征。在緩沖溶液(ph＝6.8)中溶出度的測試實驗表明，相對于原藥吉非羅齊，本發(fā)明的兩種共晶的溶解度有所顯著提高。兩種吉非羅齊共晶的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

吉非羅齊共晶的制備方法。步驟為取吉非羅齊和相應(yīng)的共晶合成子摩爾比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨20～30min,球磨結(jié)束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊共晶。

吉非羅齊共晶制備方法，其特征還在于吉非羅齊：共晶合成子摩爾比為1:0.5至1:2，優(yōu)選為1:1。

所述溶劑水、無水乙醇、丙酮和苯(0.1～0.3ml)，優(yōu)選為無水乙醇(0.2ml)。

所述轉(zhuǎn)速為1300～1800r/min，優(yōu)選為1500r/min。

所述球磨時間為20～30min，優(yōu)選為25min。

優(yōu)選所述吉非羅齊共晶為吉非羅齊異煙堿和吉非羅齊六次甲基四胺共晶。

優(yōu)選所述吉非羅齊異煙堿共晶的制備方法，步驟如下：

取適量吉非羅齊和相應(yīng)摩爾比的共晶合成子置于球磨罐中，加入0.2ml輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨30min,球磨結(jié)束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊異煙堿共晶。

其中，吉非羅齊和異煙堿的摩爾比＝1:0.5～1:2。所述溶劑為：0.2ml乙醇。

優(yōu)選所述吉非羅齊六次甲基四胺共晶的制備方法，步驟如下：

取吉非羅齊和相應(yīng)的共晶合成子摩爾比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨20～30min,球磨結(jié)束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊六次甲基四胺共晶。

其中，吉非羅齊和六次甲基四胺的摩爾比＝1:0.5～1:2。所述溶劑為:0.2ml乙醇。

有益效果

本發(fā)明中將吉非羅齊與異煙堿、六次甲基四胺利用溶劑輔助研磨法得到共晶。通過、x-射線粉末衍射(pxrd)、紅外(ir)、熱重-差示掃描量熱(tga-dsc)、氫核磁等手段進(jìn)行表征,證明反應(yīng)得到了不同于吉非羅齊原藥的新晶型。在體外的溶出度實驗測試中，與吉非羅齊原藥相比，吉非羅齊異煙堿共晶和吉非羅齊六次甲基四胺共晶的溶解度都有明顯提高，分別為原藥的10.7倍和132.48倍。

附圖說明

圖1為吉非羅齊異煙堿共晶的pxrd圖。

圖2為吉非羅齊六次甲基四胺共晶的pxrd圖。

圖3為吉非羅齊異煙堿共晶的ir圖。

圖4為吉非羅齊六次甲基四胺的ir圖。

圖5為吉非羅齊異煙堿共晶的dsc圖。

圖6為吉非羅齊六次甲基四胺的dsc圖。

圖7為吉非羅齊異煙堿共晶的¹hnmr圖。

圖8為吉非羅齊六次甲基四胺的¹hnmr圖。

圖9為吉非羅齊、吉非羅齊異煙

堿共晶和吉非羅齊六次甲基四胺共晶的溶出度曲線圖。

具體實施方式

以下的實施例僅對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，而不限制本發(fā)明。

實施例1～24中，所用吉非羅齊購自上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司，為白色固體粉末，熔點61℃。分子量250.33，純度：>98.0％(hplc)。

實施例1～12吉非羅齊異煙堿共晶的制備實驗與溶解度測試

取吉非羅齊和相應(yīng)的異煙堿合成子摩爾比為1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨20～30min,球磨結(jié)束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊異煙堿共晶，然后在體外緩沖溶液中做溶出度測試實驗。

表1.吉非羅齊異煙堿共晶的實驗參數(shù)，其中原藥吉非羅齊的溶解度為0.22mmol/l。

實施例13～24吉非羅齊六次甲基四胺共晶的制備

取吉非羅齊和相應(yīng)的六次甲基四胺合成子摩爾比為1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨20～30min,球磨結(jié)束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊六次甲基四胺共晶，然后在體外緩沖溶液中做溶出度測試實驗。

表2.吉非羅齊六次甲基四胺共晶的實驗參數(shù)，其中原藥吉非羅齊的溶解度為0.22mmol/l。

對吉非羅齊異煙堿和吉非羅齊六次甲基四胺共晶分別用x-射線粉末衍射(pxrd)、紅外(ir)、熱重(dsc)、核磁(¹hnmr)進(jìn)行表征，結(jié)構(gòu)如下：

1.x-射線粉末衍射(pxrd)測試

采用shimadzuxprd-6000x射線粉末衍射儀，采用cu-kα射線(λ＝154056nm),在40kv和50mv的電壓下測得，得到如圖1和5所示的pxrd圖。其中，橫坐標(biāo)為x-射線入射角(2θ)，縱坐標(biāo)為峰強(qiáng)度。

如圖1所示，吉非羅齊異煙堿共晶在橫坐標(biāo)10.42、12.19、14.47、23.12、25.21、27.00、28.57°的位置出現(xiàn)共晶特征峰。

如圖2所示，吉非羅齊六次甲基四胺共晶在橫坐標(biāo)10.44、14.29、15.62、16.25、21.06、22.45、29.01°的位置出現(xiàn)共晶特征峰。

2.紅外(ir)光譜測試

采用nicolet170sxft-ir型光譜測試儀，kbr壓片，測試的波數(shù)范圍為4000-400cm^-1,得到如圖2和6所示的ir圖。其中，橫坐標(biāo)為波數(shù)，縱坐標(biāo)為透過率(％)。

如圖3所示，吉非羅齊異煙堿共晶的紅外光譜中在橫坐標(biāo)3270cm^-1附近出峰，表示含有-oh或n-h鍵；1710cm^-1附近出峰為羧基c＝o鍵；1660cm^-1和1630cm^-1附近出峰為兩個亞胺的變形振動。

如圖4所示，吉非羅齊異煙堿共晶的紅外光譜中在橫坐標(biāo)3270cm^-1附近出峰，表示含有-oh或n-h鍵；1710cm^-1附近出峰為羧基c＝o鍵；1660cm^-1和1630cm^-1附近出峰為兩個亞胺的變形振動。

3.熱重-差示掃描量熱(tga-dsc)測試

在氮氣氣氛下，采用sdtq600熱重分析儀，以10℃/min的升溫速率進(jìn)行測試，得到如圖5和6所示的dsc圖。其中，橫坐標(biāo)為溫度(℃)，縱坐標(biāo)為熱流率(mw)。

如圖5所示，吉非羅齊異煙堿共晶在橫坐標(biāo)86℃時，dsc曲線附近有一個吸熱尖峰，不同于吉非羅齊原藥在61℃出峰，說明得到完美晶體，且得到的共晶不同于吉非羅齊原料。

如圖6所示，吉非羅齊六次甲基四胺共晶在橫坐標(biāo)86℃的位置dsc曲線有一個吸熱尖峰，不同于吉非羅齊原藥在61℃出峰，說明得到的共晶不同于吉非羅齊原料。

4.1h液體核磁測試

采用bruker-400nmr液體核磁譜儀，以cdcl3-d¹為溶劑，得到如圖4和8所示的核磁譜圖。其中，橫坐標(biāo)為位移數(shù)，縱坐標(biāo)為峰強(qiáng)度。

如圖7所示，吉非羅齊異煙堿共晶的核磁¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.79(d,j＝8hz,2h),7.65(d,j＝8hz,2h),7.00(d,j＝8hz,1h),6.65(d,j＝8hz,1h),6.61(s,1h),6.28(s,2h),3.93(t,j＝4hz,2h),2.30(s,3h),2.17(s,3h),1.82-1.74(m,4h),1.26(s,6h)。

如圖8所示，吉非羅齊六次甲基四胺共晶的核磁¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.00(d,j＝8hz,1h),6.65(d,j＝8hz,1h),6.61(s,1h),4.71(s,12h)3.93(t,j＝4hz,2h),2.30(s,3h),2.17(s,3h),1.82-1.74(m,4h),1.22(s,6h)。

5.溶出度實驗

晶型藥物在測試前研成粉末，同時事先配置好一系列不同濃度的吉非羅齊標(biāo)準(zhǔn)溶液，建立工作曲線(r²＝0.9994)。取樣點分別是：3min，8min，13min，18min，23min，30min，45min，60min，90min，120min，180min，240min，360min。按照上述設(shè)定的時間間隔取試樣，取樣后用0.22μm尼龍濾頭過濾后，稀釋到適宜濃度，于次最大吸收波長(λ＝274nm)處測定吸光度。圖9是吉非羅齊和兩種共在ph＝6.8的磷酸緩沖溶液中的溶出速率對比。

試驗結(jié)論：同吉非羅齊原藥相比，在體外緩沖溶液溶中出度測試結(jié)果表明，本發(fā)明的兩種共晶的溶解度都明顯提高，分別提高為原藥的10.7和132.48倍。上述僅為本發(fā)明的較佳實施實例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，任何他人完成的技術(shù)或方法，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。