1.一種帕利哌酮制備方法,其步驟如下:
(1)氮?dú)獗Wo(hù)下,室溫下,投入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、二異丙基乙胺、碘化鉀和甲醇至反應(yīng)釜中;
(2)攪拌15分鐘后反應(yīng)一段時(shí)間;
(3)在55-60℃,投入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮,然后升溫至60-65℃,保溫反應(yīng)24小時(shí);
(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫,保持1-2小時(shí);
(5)離心、用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(6)投入85L水,升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制;
(7)離心,用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(8)干燥、冷卻;
精制:
(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜;
(10)升溫至75℃,攪拌使澄清,然后緩慢冷卻至30℃,然后進(jìn)一步冷卻至0℃,在0℃攪拌60分鐘;
(11)離心,用7L正戊醇和0.72L水洗滌,冷卻至0℃
(12)自旋干燥2-3小時(shí)。
2.權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于:
所述步驟(2)為:攪拌15分鐘后升溫至50-60℃,保溫?cái)嚢?5分鐘。
3.權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于:
所述步驟(2)為:攪拌15分鐘后升溫至60℃,然后在15分鐘內(nèi)迅速降溫至10℃保持15分鐘,然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于步驟如下:
(1)氮?dú)獗Wo(hù)下,室溫下,投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中;
(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃,保溫?cái)嚢?5分鐘;
(3)在55-60℃,投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮,然后升溫至60-65℃,保溫反應(yīng)24小時(shí);
(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫,保持1-2小時(shí);
(5)離心、用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(6)投入85L水,升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制;
(7)離心,用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(8)干燥、冷卻;
精制:
(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜;
(10)升溫至75℃,攪拌使澄清,然后緩慢冷卻至30℃,然后進(jìn)一步冷卻至0℃,在0℃攪拌60分鐘;
(11)離心,用7L正戊醇和0.72L水洗滌,冷卻至0℃
(12)自旋干燥2-3小時(shí)。
5.權(quán)利要求1或3任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于步驟如下:
(1)氮?dú)獗Wo(hù)下,室溫下,投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應(yīng)釜中;
(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃,然后在5min內(nèi)迅速降溫至10℃保持5min,然后恢復(fù)至60℃保溫?cái)嚢?5分鐘。
(3)在55-60℃,投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮,然后升溫至60-65℃,保溫反應(yīng)24小時(shí);
(4)緩慢冷卻反應(yīng)物料至室溫,保持1-2小時(shí);
(5)離心、用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(6)投入85L水,升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制;
(7)離心,用9L甲醇洗滌,自旋干燥1-2小時(shí);
(8)干燥、冷卻;
精制:
(9)投入130L正戊醇和15L水至反應(yīng)釜;
(10)升溫至75℃,攪拌使澄清,然后緩慢冷卻至30℃,然后進(jìn)一步冷卻至0℃,在0℃攪拌60分鐘;
(11)離心,用7L正戊醇和0.72L水洗滌,冷卻至0℃
(12)自旋干燥2-3小時(shí)。