本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化學品的制備方法，具體涉及一種奧貝膽酸中間體的合成方法。

背景技術：

奧貝膽酸屬法尼醇x受體激動劑，通過活化法尼醇x受體，間接抑制細胞色素7a1(cyp7a1)的基因表達。由于cyp7a1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸作為pbc的二線治療藥物，用于熊去氧膽酸響應不足或不耐受患者，有望取代熊去氧膽酸的治療地位。奧貝膽酸由美國intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來首個研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，市場潛力巨大。

用于合成奧貝膽酸的一個中間體3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)：

hansjournalofmedicinalchemistry藥物化學,2015,3,11-14(publishedonlinemay2015inhans.)中的氧化方法中指出3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)的合成方法：室溫下，將5.00g鵝去氧膽酸(12.74mmol，1.0eq)、丙酮(45ml)和水(15ml)加入到100ml的三口瓶中，分批緩慢加入3.63gn-溴代丁二酰亞胺(20.38mmol，1.6eq)，加完后tlc監(jiān)控(dcm/ch3oh＝10:1)，溶液由無色變成深紅色。反應完全后，劇烈攪拌下，加入飽和亞硫酸鈉溶液，溶液由深紅色變成無色，溶液濃縮去除溶劑丙酮，大量白色固體生成，加入50ml水，過濾，濾餅用50ml水洗滌，鼓風干燥器中50℃烘干，然后用乙酸乙酯重結晶，得到目標產(chǎn)物(收率80％)。在這個方案中看似反應簡單容易操作，實際存在較大缺陷。首先，丙酮的用量較大，而且丙酮是易制毒溶劑；其次，此方案中在水中得到產(chǎn)品后需要干燥；最后，收率偏低，主要是在加入飽和亞硫酸鈉溶液的時候?qū)w系的ph值改變，在ph大于7的時候目標產(chǎn)物對應的轉(zhuǎn)化為對應的鹽，容積于水中，導致產(chǎn)率變低。

cn201510954983.7中公開了3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)的合成方法：向反應瓶中依次加入鵝去氧膽酸(113g，0.288mo1)、溴化鈉(1.78g，0.0173mo1)、乙酸(30ml)和甲醇(600ml)，室溫覺拌至全部溶解，降溫至-10℃±2℃，向反應體系中緩慢滴加13％的次氯酸鈉溶液(225ml，0.39mo1)，控制內(nèi)溫在-10～0℃攪拌反應至檢測原料鵝去氧膽酸含量低于1％。反應完成后，撤去冰浴，反應液自然升至室溫，向反應體系中滴加5％的亞硫酸氫鈉溶液(25ml)，攪拌30分鐘，經(jīng)抽濾、干燥得到3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(iii)粗品(115.83g)。將所述粗品和甲醇(1l)加入到反應瓶中，加熱至65℃，回流反應半小時，趁熱過濾，將濾液重新加熱回流半小時，反應液自然冷卻析晶，經(jīng)抽濾、干燥得到白色粉末狀的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)，收率為75.9％。在這個方案中，首先，加入了較多的溶劑，降溫低提高能耗，而且后處理繁瑣，處理時間長；其次，對產(chǎn)品純化的操作過程繁瑣，特別是在趁熱過濾操作上，這將不理于工業(yè)生產(chǎn)，在過濾過程中冷卻后易使過濾器堵塞，造成產(chǎn)品損失；最后，過濾后還需要加熱回流，這將大大導致操作的繁瑣，能耗的提高，產(chǎn)品收率的降低。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是為了解決現(xiàn)有3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)的工業(yè)合成方法中后處理繁瑣，處理時間長，收率低，目的在于提供一種奧貝膽酸中間體的合成方法，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，進一步提高奧貝膽酸的產(chǎn)率和品質(zhì)。

本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn)：

一種奧貝膽酸中間體的合成方法，以溴化鈉、硫酸和溴酸鈉溶液為原料，將鵝去氧膽酸氧化為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)，反應方程式如下：

優(yōu)選地，所述奧貝膽酸中間體的合成方法的具體步驟包括：

步驟a，首先將鵝去氧膽酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶劑中進行溶解制成混合溶液；

步驟b，向所述步驟a配制的混合溶液中加入溴化鈉；

步驟c，在所述步驟b之后，向混合溶液中滴加質(zhì)量分所為34％的硫酸溶液；

步驟d，在所述步驟c之后，向混合溶液中滴加溴酸鈉溶液進行反應；

步驟e，待所述步驟d反應之后進行提純操作制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品。

優(yōu)選地，所述混合溶劑中甲醇和二氯甲烷的體積配比為1:1。

優(yōu)選地，所述步驟b、步驟c和步驟d中操作和反應溫度控制為-5～5℃

優(yōu)選地，所述步驟e純化操作步驟包括：將所述步驟d的反應液進行減壓脫溶，得固體產(chǎn)物；向所述固體產(chǎn)物中加入水進行打漿、抽濾處理得濾餅；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進行打漿純化、抽濾處理，制備得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品。

優(yōu)選地，所述向所述固體產(chǎn)物中加入水進行打漿，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為12h；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進行打漿純化，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為15h。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：

1、本發(fā)明一種奧貝膽酸中間體的合成方法，為了解決現(xiàn)有3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸的合成(ⅰ)工業(yè)中后處理繁瑣、處理時間長和收率低等的問題，本發(fā)明提供的合成方法降低了生產(chǎn)過程中可控成本，減少操作的繁瑣及安全性的問題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，并有利于進一步提高奧貝膽酸的產(chǎn)率和品質(zhì)，降低生產(chǎn)成本、提高純度、降低雜質(zhì)含量；

2、本發(fā)明一種奧貝膽酸中間體的合成方法，本發(fā)明所提供的技術方案中，采用體積比為1:1的甲醇和二氯甲烷混合溶解，相對于cn201510954983.7中所利用的溶劑量從6倍減少到3倍，降低溶劑量有利于提高生產(chǎn)量，降低成本；操作和反應溫度的控制在-5℃～5℃，生產(chǎn)過程中容易達到，反應時間短在3h內(nèi)；氧化劑為溴酸鈉溶液，不引入氯離子；利用水打漿去除顏色，再對產(chǎn)品的純化上，利用甲基叔丁基醚打漿可以去除多余的原料及其他雜質(zhì)，操作簡便能耗低，利用工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品收率高達90％。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實施例1

本發(fā)明一種奧貝膽酸中間體的合成方法，具體步驟依次為：

首先，將500g鵝去氧膽酸溶于750ml甲醇與750ml二氯甲烷混合溶劑中，攪拌至原料溶解制成混合溶液；

將所述混合溶液降溫至0℃；

向所述混合溶液中加入2.27g溴化鈉；

向加入溴化鈉的反應液中滴加質(zhì)量分數(shù)為34％的硫酸28.2g，歷時20min滴加完；

將滴加完硫酸的反應液中緩慢滴加溴酸鈉溶液(取67.8g溴酸鈉溶于227ml水中)，維持溫度不高于5℃。滴加完畢后，維持反應溫度為0～5℃反應3h；

采用tlc技術檢測反應進程，待原料消失，產(chǎn)物點明顯后進行提純操作；

將反應結束后的反應液于30℃溫度條件下進行減壓脫溶，得淡黃色固體產(chǎn)物；

向所述淡黃色固體產(chǎn)物中加入2l水，在室溫條件下(16℃)打漿12h，體系由黃色變?yōu)榘咨?，進行抽濾處理，獲得濾餅；

將所述濾餅加入1.5l甲基叔丁基醚中，在室溫條件下(16℃)打漿15h，然后進行抽濾處理。最終濾餅為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品，質(zhì)量為450g，收率為90％。

在反應中所用溶劑為無水二氯甲烷和無水甲醇混合溶劑，在對反應的監(jiān)控時，tlc為硅膠板，顯色劑為10％磷鉬酸乙醇溶液，溫度不得高于5℃，否則產(chǎn)生酯化雜質(zhì)。tlc為硅膠hsgf254板，10％磷率目酸乙醇溶液顯色，質(zhì)譜采用finniganlcqesi-ms質(zhì)譜儀，1h-nmr采用brukeravanceav-500型核磁共振儀，hplc采用agilent1260高效液相色譜儀。

檢測結果為：

氫譜：1hnmr(500mhz，dmso)δ：12.001(s，1h)，3.354(d，1h)，2.925～2.889(m，2h)，2.471～2.425(t，1h)，2.269～2.209(m，1h)，2.135～2.042(m，2h)，1.945～1.920(m，1h)，1.857～1.799(m，1h)，1.737～1.673(m，1h)，1.520～0.997(m，18h)，0.957～0.843(m，5h)，0.622(s，1h)。

碳譜：13cnmr(500mhz，dmso)δ：210.805，176.452，69.505，54.932，49.350，49.125，45.976，45.788，45.451，42.901，38.751，37.862，35.624，35.523，34.211，31.199，30.186，28.770，24.429，23.246，21.815，18.735，12.388。

質(zhì)譜：esi/ms[m-1]:389.1。

以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。