本發(fā)明涉及一種利用微反應(yīng)器一鍋法連續(xù)流制備阿貝卡星的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自從1944年waksman等人發(fā)現(xiàn)鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素以來，已報(bào)導(dǎo)的天然和半合成氨基糖苷類抗生素已超過3000種，其中由微生物產(chǎn)生的天然氨基糖苷類抗生素有近200種。氨基糖甙類抗生素具有氨基糖與氨基環(huán)醇結(jié)構(gòu)，由氨基糖分子和非糖部分的甙元結(jié)合而成，是臨床上一類重要的廣譜抗感染類藥物，具有抗菌能力強(qiáng)、抗菌譜廣、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、易于吸收和代謝等特點(diǎn)；此類抗生素在抗菌譜、抗菌機(jī)制、血清蛋白結(jié)合率、胃腸吸收、經(jīng)腎排泄及不良反應(yīng)等方面也有共性。在臨床主要用于對(duì)革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌等感染的治療?，F(xiàn)在仍然是治療細(xì)菌感染尤其是結(jié)核菌和革蘭氏陰性菌感染的首先藥物。
在眾多的氨基糖苷類抗生素中阿貝卡星是當(dāng)前氨基糖苷類品種中是最好的，其療效明顯強(qiáng)于頭孢唑林、頭孢美唑、泰能、甲氧西林、紅霉素及氧氟沙星等藥品，且不易產(chǎn)生耐藥菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及敗血癥，并且2005年2月，阿貝卡星已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)極為重要的抗生素之一。阿貝卡星的結(jié)構(gòu)式如下所示。
目前現(xiàn)有技術(shù)中公開的阿貝卡星的合成方法有以下幾種：
美國(guó)專利us4297485(公開日：1981年10月27日)公開了一種阿貝卡星的合成方法。其合成路線為：
其中，r代表
該合成方法存在以下問題：
(1)在反應(yīng)a和反應(yīng)b中分別采用了兩種試劑來保護(hù)氨基，這會(huì)帶來操作上的不便，進(jìn)而影響到產(chǎn)率，并且反應(yīng)a中所用溶劑為二甲基亞砜，會(huì)造成后處理困難。
(2)保護(hù)基r的脫除采用的是氫化還原法，這同時(shí)很有可能也會(huì)將一部分側(cè)鏈脫除，造成產(chǎn)率下降。
中國(guó)專利cn101575354a(公開日：2009年11月11日)公開了一種阿貝卡星的合成方法，其合成路線如下：
該方法雖然克服了美國(guó)專利us4297485中因采用金屬離子絡(luò)合法而產(chǎn)生的問題，但是在氨基保護(hù)時(shí)，即反應(yīng)g中，二叔丁基二碳酸酯的加入量不易控制，往往會(huì)造成產(chǎn)物7的低收率，同時(shí)該專利中合成阿貝卡星所用起始原料為未氫化的地貝卡星，在最后氫化時(shí)，采用的催化劑為氧化鉑，這使得生產(chǎn)成本大大上升。
以上幾條路線均有各自的優(yōu)勢(shì)，但產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率均較低，反應(yīng)過程中易產(chǎn)生較多異構(gòu)體，對(duì)后續(xù)的純化分離要求較高，并且反復(fù)洗脫過程中產(chǎn)生大量廢水，另外，在最后一步脫保護(hù)基時(shí)用到水合肼進(jìn)行肼解，產(chǎn)生大量不易回收和降解的固體廢渣。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種一鍋法連續(xù)流生產(chǎn)阿貝卡星的方法。該方法采用活性硫酯結(jié)合微通道反應(yīng)器高選擇性的優(yōu)勢(shì)，不僅減少了一步肼解工序，而且還提高了反應(yīng)的選擇性，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率提高至70％以上，極大地降低了后續(xù)純化分離的難度，減少了廢液和廢渣的排放。而且可以進(jìn)一步的采用連續(xù)流工藝一器法制備阿貝卡星，可以很好地解決傳統(tǒng)多步化學(xué)合成中操作繁瑣，工藝過程長(zhǎng)，需要人工多，廢液排放量大等難題。其反應(yīng)路線如下所示。
其中，r1＝si(ch3)3，r2＝cooc(ch3)3
阿貝卡星反應(yīng)路線
本發(fā)明的技術(shù)特征是：一鍋法連續(xù)流生產(chǎn)阿貝卡星的方法，其特征是，
(1)以地貝卡星的硅烷化物和活性硫酯為起始原料，分別以丙酮為溶劑將兩種原料溶解至溶清，然后分別用泵將兩股料液泵入微反應(yīng)器的a單元混合反應(yīng)；
(2)反應(yīng)完畢后流入微反應(yīng)器的b單元，同時(shí)用泵將稀鹽酸泵入b單元混合反應(yīng)；
(3)反應(yīng)完畢后流出微反應(yīng)器，采用離子交換樹脂進(jìn)行純化分離精制，即得到高純度的阿貝卡星。
所述步驟(1)中，活性硫酯與地貝卡星硅烷化物的摩爾比為0.9～1.4：1，優(yōu)選為1.1～1.2：1。所述丙酮與主原料地貝卡星硅烷化物的比例為5.0～9.0ml/g，優(yōu)選為7.0～8.0ml/g。所述丙酮與主原料活性硫酯的比例為5.0～9.0ml/g，優(yōu)選為6.0～8.0ml/g。所述微反應(yīng)器a單元中地貝卡星硅烷化物的體積流速為80～140ml/min，優(yōu)選為100～120ml/min。活性硫酯的體積流速為50～100ml/min，優(yōu)選為60～80ml/min。所述微反應(yīng)器a單元的反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選為10～25℃；所述微反應(yīng)器a單元中的停留時(shí)間為15～45秒，優(yōu)選為20～35秒。
所述步驟(2)中，稀鹽酸的濃度為10～25％，優(yōu)選為15～20％。所述微反應(yīng)器b單元中稀鹽酸的體積流速為10～50ml/min，優(yōu)選為15～30ml/min。所述微反應(yīng)器b單元的反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選為30～40℃。所述微反應(yīng)器b單元中的停留時(shí)間為10～40秒，優(yōu)選為15～35秒。
所述步驟3)待料液流出后直接進(jìn)入離子交換樹脂中進(jìn)行吸附，然后再分別用純化水、0.2mol/l氨水、0.4mol/l氨水、0.6mol/l氨水洗脫，收集目標(biāo)成分后，再經(jīng)減蒸濃縮和甲醇精制后得到高純度的阿貝卡星。
本發(fā)明使用的微反應(yīng)器由康寧(上海)管理有限公司提供。微反應(yīng)器中的流程如圖1所示，包括a、b兩個(gè)單元模塊，以及至少2個(gè)液體流入通道和至少一個(gè)液體流出通道。
本發(fā)明的有益效果是：
(1)極大地簡(jiǎn)化了操作，經(jīng)過兩步反應(yīng)在一個(gè)微反應(yīng)器中便可得到阿貝卡星成品，省去利用水合肼解得步驟，降低了成本，減少了大量固體廢渣；
(2)更加環(huán)保節(jié)能，大大減少了反應(yīng)溶劑和分離純化用水的使用，并且不用較低的溫度便可使反應(yīng)中異構(gòu)體的產(chǎn)生得到較好的控制，降低了生產(chǎn)成本。
(2)質(zhì)量和收率均高于其他專利。有關(guān)物質(zhì)達(dá)到99.80％以上，收率達(dá)到70％以上。
附圖說明
圖1為微反應(yīng)器反應(yīng)路線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，其中地貝卡星硅烷化物為地貝卡星的所有羥基和氨基(共9個(gè)位置)進(jìn)行si(ch3)3取代的全保護(hù)產(chǎn)物。可以參考專利201110131544.8(發(fā)明名稱：阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成新方法)，按說明書實(shí)施例[0106]段制備地貝卡星硅烷化物，按純度100％用于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1
在裝有1mol地貝卡星硅烷化物的5l單口瓶中加入3.2l丙酮，攪拌至料液溶清，在另一個(gè)單口瓶中加入370g活性硫酯和2.2l丙酮，攪拌至溶清，將地貝卡星硅烷化物以100ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，同時(shí)將活性硫酯以77ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為22.4秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待反應(yīng)液流出微反應(yīng)器a單元后，同時(shí)將濃度為18％的稀鹽酸以20ml/min的流速一同流入微反應(yīng)器b單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為19.0秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待料液由微反應(yīng)器流出后加入到樹脂柱中進(jìn)行吸附，吸附完畢后分別用純化水、0.2mol/l氨水、0.4mol/l氨水、0.6mol/l氨水依次洗脫，最后洗脫下來的目標(biāo)流出液經(jīng)減蒸濃縮后、再以80％甲醇精制便可得到阿貝卡星，純度為99.85％，收率為71.2％。
實(shí)施例2
在裝有1mol地貝卡星硅烷化物的5l單口瓶中加入3.2l丙酮，攪拌至料液溶清，在另一個(gè)單口瓶中加入370g活性硫酯和2.5l丙酮，攪拌至溶清，將地貝卡星硅烷化物以100ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，同時(shí)將活性硫酯以87ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為22.0秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待反應(yīng)液流出微反應(yīng)器a單元后，同時(shí)將稀鹽酸以20ml/min的流速一同流入微反應(yīng)器b單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為19.0秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待料液由微反應(yīng)器流出后加入到樹脂柱中進(jìn)行吸附，吸附完畢后分別用純化水、0.2mol/l氨水、0.4mol/l氨水、0.6mol/l氨水依次洗脫，最后洗脫下來的目標(biāo)流出液經(jīng)減蒸濃縮后、再以80％甲醇精制便可得到阿貝卡星，純度為99.87％，收率為74.3％。
實(shí)施例3
在裝有1mol地貝卡星硅烷化物的5l單口瓶中加入3.2l丙酮，攪拌至料液溶清，在另一個(gè)單口瓶中加入370g活性硫酯和2.2l丙酮，攪拌至溶清，將地貝卡星硅烷化物以100ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，同時(shí)將活性硫酯以77ml/min的流速流入微反應(yīng)器a單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為22.4秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待反應(yīng)液流出微反應(yīng)器a單元后，同時(shí)將稀鹽酸以25ml/min的流速一同流入微反應(yīng)器b單元中，該反應(yīng)的停留時(shí)間為18.0秒，反應(yīng)溫度控制在15℃。
待料液由微反應(yīng)器流出后加入到樹脂柱中進(jìn)行吸附，吸附完畢后分別用純化水、0.2mol/l氨水、0.4mol/l氨水、0.6mol/l氨水依次洗脫，最后洗脫下來的目標(biāo)流出液經(jīng)減蒸濃縮后、再以80％甲醇精制便可得到阿貝卡星，純度為99.89％，收率為73.5％。