本發(fā)明屬于有機(jī)合成中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用銅催化合成三氟乙酰苯胺衍生物化合物的方法。

背景技術(shù)：

三氟乙酰苯胺衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物以及具有生物活性的藥物，尤其是多肽類藥物。它們也是一種非常重要的有機(jī)合成中間體。一方面，三氟乙酰苯胺衍生物可以發(fā)生酰胺類化合物的典型反應(yīng)；另一方面，通過去保護(hù)，得到苯胺衍生物，而苯胺衍生物又可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各式各樣官能團(tuán)的有機(jī)化合物。目前，有大量的文獻(xiàn)報(bào)道該類化合物的合成，其中最為經(jīng)典的是苯胺類化合物的三氟乙?；磻?yīng)。

三氟乙酰化是有機(jī)合成中最基本的化學(xué)轉(zhuǎn)化，常用來保護(hù)羥基或氨基等官能團(tuán)。三氟乙?；且环N常用的保護(hù)基，在有機(jī)合成中應(yīng)用非常廣泛。目前，文獻(xiàn)報(bào)道了很多三氟乙酰化試劑，如三氟乙酸乙硫酯、n-三氟乙酰咪唑、2-三氟乙酸吡啶酚酯，三氟乙酸三氟甲磺酸酯等(j.org.chem.1997,62,726；synthesis1999,55.)。雖然這些三氟乙?；噭┰谀承┨厥獾姆磻?yīng)體系中展現(xiàn)出較好的反應(yīng)效果，但這些試劑本身的合成步驟比較多，且不穩(wěn)定，導(dǎo)致成本較高。三氟乙酸酐和三氟乙酰氯是最常用的三氟乙?；噭?j.med.chem.1977,20,1684；chem.eur.j.2009,15,1346)。然而，這些反應(yīng)體系要求嚴(yán)格的無水反應(yīng)條件，原因在于三氟乙酸酐和三氟乙酰氯很容易水解，從而導(dǎo)致體系呈強(qiáng)酸性、官能團(tuán)耐受性差，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。最近，三氟乙酸也被用來作為三氟乙?；噭?，由于強(qiáng)酸性的反應(yīng)體系，底物的適用范圍非常有限(j.fluorinechem.2003,124,111.)。

由于其在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，以及在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域有著廣闊應(yīng)用前景，該類化合物的合成備受關(guān)注。因此，探索新的三氟乙?；噭?，應(yīng)用于苯胺衍生物的三氟乙酰化已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)工作者努力的方向。

我們?cè)O(shè)想利用三氟丙酮酸乙酯為三氟乙酰化試劑，在過渡金屬催化劑的條件下，實(shí)現(xiàn)苯胺衍生物的三氟乙?；?，高效地合成三氟乙酰苯胺衍生物化合物。迄今為止，尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種成本低、產(chǎn)率高的利用過渡金屬催化合成三氟乙酰苯胺衍生物化合物。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明之目的，采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：一種三氟乙酰苯胺衍生物化合物合成方法，

反應(yīng)式為

具體包括如下步驟：

①向耐壓反應(yīng)管中加入二甲基亞砜、苯胺衍生物、三氟丙酮酸乙酯、氯化亞銅，擰緊反應(yīng)管的塞子，在80^℃油浴中磁力攪拌反應(yīng)12小時(shí)；

②待反應(yīng)結(jié)束后，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸去大部分溶劑，以體積比為2：1～10：1的石油醚和乙酸乙酯為淋洗液對(duì)剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得產(chǎn)品。

作為優(yōu)選：反應(yīng)中苯胺衍生物與三氟丙酮酸乙酯的乙?；磻?yīng)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用苯胺衍生物及廉價(jià)易得的三氟丙酮酸乙酯為三氟乙?；噭?jīng)過渡金屬催化可以高效地合成一系列的三氟乙酰苯胺衍生物化合物。本發(fā)明的化合物含芳胺骨架及三氟甲基結(jié)構(gòu)單元，可用作有機(jī)合成中間體、藥物的合成與修飾，亦為藥物篩選提供新穎而有效的合成方法。本發(fā)明通過過渡金屬催化反應(yīng)合成三氟乙酰苯胺衍生物化合物。與現(xiàn)有合成方法相比，本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)易，所用原料廉價(jià)易得，底物范圍很廣，產(chǎn)率較高。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：4-甲基三氟乙酰苯胺的合成

向25ml耐壓反應(yīng)管中加入二甲亞砜(2ml)、對(duì)甲基苯胺(32.1mg，0.3mmol)、三氟丙酮酸乙酯(68.0mg，0.4mmol)、氯化亞銅(5.97mg，0.2eq.)，在80^℃油浴中磁力攪拌反應(yīng)12小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯(10：1)為淋洗液對(duì)剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品,為淺黃色固體，54.2mg，收率89％。

其核磁譜數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝8.08(s,1h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),2.37(s,3h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz)δ＝154.6(q,jcf＝147.6hz),136.4,132.5,129.9,120.6,117.8,133.9,21.0。

實(shí)施例2：4-氯三氟乙酰苯胺的合成

向25ml耐壓反應(yīng)管中加入二甲亞砜(2ml)、對(duì)氯苯胺(38.1mg，0.3mmol)、三氟丙酮酸乙酯(68.0mg，0.4mmol)、氯化亞銅(5.97mg，0.2eq.)，在80^℃油浴中磁力攪拌反應(yīng)12小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯(10：1)為淋洗液對(duì)剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品,為淺黃色固體，48.2mg，收率72％。

其核磁譜數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝8.15(s,1h),7.55(d,j＝8.7hz,2h),7.38(d,j＝8.7hz,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz)δ＝154.7(q,jcf＝147.5hz),133.7,131.8,129.5,121.9,11.6,113.8。

實(shí)施例3：4-溴三氟乙酰苯胺的合成

向25ml耐壓反應(yīng)管中加入二甲亞砜(2ml)、對(duì)溴苯胺(51.3mg，0.3mmol)、三氟丙酮酸乙酯(68.0mg，0.4mmol)、氯化亞銅(5.97mg，0.2eq.)，在80^℃油浴中磁力攪拌反應(yīng)12小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯(10：1)為淋洗液對(duì)剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品,為淺黃色固體，56.1mg，收率70％。

其核磁譜數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝8.12(s,1h),7.55-7.47(m,4h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz)δ＝154.9(q,jcf＝149.7hz),134.2,132.5,131.9,122.2,122.1,119.5,117.6,113.7,109.9。

實(shí)施例4：三氟乙酰苯胺的合成

向25ml耐壓反應(yīng)管中加入二甲亞砜(2ml)、苯胺(27.9mg，0.3mmol)、三氟丙酮酸乙酯(68.0mg，0.4mmol)、氯化亞銅(5.97mg，0.2eq.)，在80^℃油浴中磁力攪拌反應(yīng)12小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去大部分溶劑，以石油醚/乙酸乙酯(10：1)為淋洗液對(duì)剩余的混合液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品,為淺黃色固體，46.5mg，收率82％。

其核磁譜數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ＝8.07(s,1h),7.59(d,j＝8.7hz,2h),7.42(t,j＝7.5hz,2h),7.29-7.24(m,1h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz)δ＝154.9(q,jcf＝145.8hz),135.1,129.4,126.5,120.6,120.5,117.7,113.9。

上述實(shí)施例僅是較為優(yōu)選的實(shí)施方式，凡是采用本發(fā)明方法或進(jìn)行常規(guī)的等同替換、修飾等均屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。