本發(fā)明涉及一種高收率的含α，β不飽和酮的1，2，4-噁二唑類化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抗腫瘤候選藥物含α，β不飽和酮的1，2，4-噁二唑類化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)是從設(shè)計(jì)合成的100多個(gè)化合物中，篩選出的有苗頭的化合物，經(jīng)過體內(nèi)抗腫瘤活性研究和初步藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，具有良好的成藥性，因此很有必要確定一條高收率6r、6s、6u的環(huán)保制備路線。
文獻(xiàn)noveloxadiazoleanaloguesderivedfromethacrynicacid:design,synthesis,andstructure-activityrelationshipsininhibitingtheactivityofglutathiones-transferasep1-1andcancercellproliferation.(j.med.chem.2010,53,1015–1022.)及中國(guó)專利cn101108832a中公開了6r、6s、6u等系列化合物的制備方法。其合成路線如下：
該路線是以含有不同取代基的中間體1為原料羰基臨位引入亞甲基得到中間體2，羧基酰化得中間體5，再與含不同取代基的胺肟4成環(huán)得目標(biāo)產(chǎn)物6。此路線引入亞甲基的反應(yīng)操作繁瑣，成環(huán)反應(yīng)收率較低(6r、6s、6u成環(huán)反應(yīng)步驟的收率分別為52.9％、67.2％、51.8％)，并且此兩步反應(yīng)都需要柱層析純化產(chǎn)品，不利于大量合成。
另外2012年山東大學(xué)碩士畢業(yè)論文抗腫瘤候選藥物l16原料藥制備、結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量研究中公開了6r的合成方法。合成路線如下：
該路線是以2,3-二氯苯酚1為原料，引入甲基保護(hù)酚羥基得2，經(jīng)過傅克?；兔摷谆Ｗo(hù)基得3，與溴乙酸乙酯經(jīng)過親核取代反應(yīng)和酯的水解得4，經(jīng)過曼尼希反應(yīng)及消除反應(yīng)得5，與二氯亞砜反應(yīng)得到酰氯中間體6，與乙酰胺肟環(huán)合獲得目標(biāo)產(chǎn)物l16，即6r。
經(jīng)我們實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)以上路線主要存在以下三個(gè)問題：
(1)由中間體2到3的步驟中產(chǎn)生了大量副產(chǎn)物a：丁酸-(4-丁?；?2,3-二氯苯基)酯；
(2)由中間體4到5的步驟操作繁瑣，反應(yīng)過程中需要用水泵抽真空，不方便操作，不利于大量制備；(3)中間體6和8生成終產(chǎn)物的步驟中使用了吡啶和甲苯做溶劑，沸點(diǎn)分別為115℃和110℃，難以減壓蒸除，另外吡啶有強(qiáng)烈的惡臭氣味，對(duì)環(huán)境不友好，對(duì)操作者不利，而且收率比較低，約為55.8％，不利于大量制備。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種高收率含α，β不飽和酮的1，2，4-噁二唑類化合物的環(huán)保制備方法，該工藝路線簡(jiǎn)捷，反應(yīng)條件溫和，綜合收率高，不使用一類試劑及其它對(duì)環(huán)境和操作人員產(chǎn)生危害的試劑，副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種高收率含α，β不飽和酮的1，2，4-噁二唑類化合物的環(huán)保制備方法，步驟如下：
(a)酚羥基的保護(hù)：2,3-二氯苯酚(1)與硫酸二甲酯反應(yīng)得到2,3-二氯苯甲醚(2)；
(b)傅克酰基化、脫甲基保護(hù)基：2,3-二氯苯甲醚(2)與正丁酰氯反應(yīng)再脫酚羥基上的甲基保護(hù)基得到2,3-二氯-4-丁?；椒?3)；
(c)親核取代、酯水解：2,3-二氯-4-丁?；椒?3)與溴乙酸乙酯反應(yīng)再水解乙酯得到2-(2,3-二氯-4-丁?；窖趸?乙酸(4)；
(d)羥醛縮合、脫水：2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸與多聚甲醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)再脫去一分子的水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(5)；
(e)中間體取代胺肟的合成：乙腈、苯甲腈、對(duì)三氟甲基苯腈分別與鹽酸羥胺反應(yīng)得到中間體乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(u)。
(f)羧基活化、成環(huán)：草酰氯活化2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(5)得到2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酰氯，再分別于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(u)反應(yīng)生成5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(a)中酚羥基保護(hù)具體步驟為：將2,3-二氯苯酚放于反應(yīng)瓶中，加溶劑溶解，加堿，磁力攪拌30min，再用恒壓滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3-二氯苯酚、堿、硫酸二甲酯三者的摩爾比為1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol2,3-二氯苯酚加入溶劑的體積為0.8～1ml，升溫至50～60℃回流2.5～3h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，石油醚：乙酸乙酯體積份數(shù)比＝5:1，rf＝0.8，冷卻至室溫，水泵抽濾除去碳酸鉀，用丙酮沖洗濾餅，減壓蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液各洗滌乙酸乙酯兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得2,3-二氯苯甲醚。
進(jìn)一步優(yōu)選的，
上述步驟(a)中，所述的堿選自氫氧化鉀、碳酸鉀，優(yōu)選為碳酸鉀。
上述步驟(a)中，所述的溶劑選自甲苯、丙酮，優(yōu)選為丙酮。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(b)中傅克?；?、脫甲基保護(hù)基具體步驟為：將步驟(a)所得的產(chǎn)物2,3-二氯苯甲醚放于反應(yīng)瓶中，加溶劑二氯甲烷溶解，冰浴降溫至0℃，加入催化劑三氯化鋁，磁力攪拌0.5h～1h，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入正丁酰氯，其中2,3-二氯苯甲醚、三氯化鋁、正丁酰氯三者的摩爾比為1:1～3:1～3，每1mmol2,3-二氯苯甲醚加入二氯甲烷的體積為1～1.5ml，冰浴條件下反應(yīng)0.5h～1h，升至室溫反應(yīng)2.5h～3h，減壓蒸除溶劑，補(bǔ)加二氯甲烷，反復(fù)蒸除兩次；
再加入二氯甲烷做溶劑，加入三氯化鋁脫甲基，其中2,3-二氯苯甲醚與三氯化鋁的摩爾比為1:1～3，每1mmol原料加入的二氯甲烷的體積為0.8～1ml，升溫至40～50℃反應(yīng)3h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，rf＝0.6，降至室溫，將反應(yīng)瓶放于冰浴中，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的體積為2～3ml，分離有機(jī)相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌兩次，無水碳酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。
進(jìn)一步優(yōu)選的，
上述步驟(b)中，所述2,3-二氯苯甲醚、三氯化鋁、正丁酰氯三者的摩爾比為1:1.05:1.05。
上述步驟(b)中，加入三氯化鋁脫甲基，其中2,3-二氯苯甲醚與三氯化鋁的摩爾比為1:1.05。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(c)中親核取代、酯水解的具體步驟為：將步驟(b)所得的產(chǎn)物2,3-二氯-4-丁?；椒臃庞诜磻?yīng)瓶中，加丙酮溶解，依次加入碳酸鉀、碘化鉀，室溫下攪拌0.5～1h，滴加溴乙酸乙酯，其中2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸鉀、碘化鉀、溴乙酸乙酯四者的摩爾比為1:1～3:0.1～0.2:1～3，每1mmol2,3-二氯-4-丁?；椒蛹尤氡捏w積為1.0～1.2ml，升溫至50～60℃反應(yīng)4～5h，蒸除丙酮，加乙酸乙酯，再用水洗滌有機(jī)相兩次，減壓蒸除溶劑，再加乙醇溶解，加水和氫氧化鉀，其中原料與氫氧化鉀的摩爾比為1:2～4，每1mmol原料加乙醇0.6～0.8ml、水0.6～0.8ml，室溫反應(yīng)2～3h，減壓蒸除乙醇，緩慢滴加濃鹽酸至ph＝1，析出有大量沉淀，過濾，干燥得2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸。
進(jìn)一步優(yōu)選的，
上述步驟(c)中，所述2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸鉀、碘化鉀、溴乙酸乙酯四者的摩爾比為1:1.1:0.2:1.1。
上述步驟(c)中，所述2,3-二氯-4-丁?；椒优c氫氧化鉀的摩爾比為1:2。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(d)中，羥醛縮合、脫水反應(yīng)的具體步驟為：將步驟(c)所得的產(chǎn)物2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸放于反應(yīng)瓶中，50％的乙醇水溶液做溶劑，依次入碳酸鉀、多聚甲醛，其中2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸、碳酸鉀和多聚甲醛三者的摩爾比為1:2～3:2～3，每1mmol原料加溶劑1.5～2ml，80～90℃反應(yīng)8～10h，減壓蒸除乙醇，緩慢滴加濃鹽酸至ph＝1，析出大量沉淀，過濾，干燥，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸。
進(jìn)一步優(yōu)選的，
上述步驟(d)中，所述2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸、碳酸鉀和多聚甲醛三者的摩爾比為1:2:2。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(e)的具體步驟為：
乙酰胺肟的合成：將鹽酸羥胺放于反應(yīng)瓶中，加入80％的乙醇水溶液做溶劑，加碳酸鉀攪拌至氣泡產(chǎn)生完全，加入乙腈，其中鹽酸羥胺、碳酸鉀、乙腈三者的摩爾比為1:1:0.8～2，每1mmol乙腈加入溶劑0.8～1.0ml，升溫至70～80℃，反應(yīng)8～10h，趁熱抽濾，減壓蒸除溶劑，再用乙醇重結(jié)晶，干燥，得乙酰胺肟(r)；
苯甲酰胺肟的合成：將苯甲腈放于反應(yīng)瓶中，加入甲醇做溶劑，依次加入鹽酸羥胺、三乙胺，其中苯甲腈、鹽酸羥胺、三乙胺的摩爾比為1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的體積為1.0～1.5ml，升溫至60℃反應(yīng)1～2h，冷至室溫，減壓蒸除溶劑，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，水相再用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)；
對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟的合成：將對(duì)三氟甲基苯甲腈放于反應(yīng)瓶中，加入甲醇做溶劑，依次加入鹽酸羥胺、三乙胺，其中對(duì)三氟甲基苯甲腈、鹽酸羥胺、三乙胺的摩爾比為1:2:2，每1mmol苯甲腈加入甲醇的體積為0.5～0.8ml，室溫反應(yīng)0.5～1h，減壓蒸除溶劑，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相兩次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(u)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，上述所述步驟(f)的具體步驟為：
將步驟(d)的產(chǎn)物2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸放于反應(yīng)瓶中，二氯甲烷做溶劑，滴入草酰氯，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸、草酰氯的摩爾比為1:1.5～3，每1mmol2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸加入二氯甲烷2.0～3.0ml，滴加兩滴n,n-二甲基甲酰胺，0.5h后，減壓蒸除溶劑，加入丙酮溶解待用；
將步驟(e)所得產(chǎn)物取代胺肟放于反應(yīng)瓶中，丙酮做溶劑，加入碳酸鉀，其中2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸、取代胺肟、碳酸鉀三者的摩爾比為1:1.1:2，每1mmol取代胺肟加入丙酮1.0～3.0ml，室溫?cái)嚢?h，在冰浴條件下緩慢滴入上述酰氯的丙酮溶液，室溫下反應(yīng)2～3h，升溫至55～60℃反應(yīng)5～6h，降至室溫，蒸除丙酮，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，分去水相，有機(jī)相分別用水、飽和氯化鈉洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得白色固體。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。
發(fā)明詳述：
本發(fā)明是以2,3-二氯苯酚為原料，經(jīng)過甲基化保護(hù)酚羥基，傅克酰基化，脫甲基保護(hù)基，親核取代、酯水解，羥醛縮合及脫水反應(yīng)得到中間體5，然后與取代胺肟發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物6r、6s、6u。
(1)2,3-二氯-4-丁?；椒拥闹苽?/p>
按照原有方法，會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物丁酸-(4-丁?；?2,3-二氯苯基)酯(a)，經(jīng)我們分析和實(shí)驗(yàn)證明，過量的丁酰氯與產(chǎn)物2,3-二氯-4-丁酰基苯酚發(fā)生了取代反應(yīng)生成了副產(chǎn)物a，因此我們減少加入丁酰氯的量，嚴(yán)格控制2,3-二氯苯甲醚與丁酰氯的摩爾比為1:1.05，另外2,3-二氯苯甲醚與傅克反應(yīng)的催化劑三氯化鋁和脫甲基保護(hù)基的三氯化鋁的摩爾比由1:3:3調(diào)整為1:1.1:1.1，既避免了副產(chǎn)物a的產(chǎn)生，也節(jié)省了三氯化鋁的用量，產(chǎn)率高后處理簡(jiǎn)單。(具體實(shí)驗(yàn)方法見實(shí)施例2)
(2)2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸的制備
按照原有方法，使用了曼尼希反應(yīng)然后進(jìn)行消除反應(yīng)，操作繁瑣，反應(yīng)過程中需要用水泵抽真空，操作起來不方便，不利于大量制備。所以我們采用原料與多聚甲醛發(fā)生羥醛縮合經(jīng)中間體2-(2,3-二氯-4-(2-(羥甲基)丁?；?苯氧基)乙酸(β羥基化合物)，再脫水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸，乙醇、水做溶劑，無機(jī)堿碳酸鉀做催化劑，然后用石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便易行。(具體實(shí)驗(yàn)方法見實(shí)施例4)
(3)5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制備
按照原有方法，使用了吡啶和甲苯做溶劑，沸點(diǎn)分別為115℃和110℃，難以減壓蒸除，另外吡啶有強(qiáng)烈的惡臭氣味，對(duì)環(huán)境不友好，對(duì)操作者不利，收率比較低(約為55.8％)，不利于大量制備。我們首先用草酰氯把2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸的羧基進(jìn)行活化，變成酰氯，然后分別于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(u)在溶劑丙酮中以碳酸鉀做催化劑得到終產(chǎn)物，再用乙酸乙酯、石油醚重結(jié)晶得到高純度的產(chǎn)品。產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，也避免了使用吡啶這種有惡臭氣味的溶劑。(具體實(shí)驗(yàn)方法見實(shí)施例8/9/10)
本發(fā)明上述制備方法中所涉及的化合物的結(jié)構(gòu)式及合成路線如下：
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明的以2,3-二氯苯酚為原料，經(jīng)過酚羥基的保護(hù)，傅克?；?、脫酚羥基保護(hù)基，親核取代、酯水解，成環(huán)得到6r、6s、6u。反應(yīng)條件溫和，不使用一類試劑及其它對(duì)環(huán)境和操作人員產(chǎn)生危害的試劑，副產(chǎn)物少，反應(yīng)穩(wěn)定可控，后處理簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，收率和純度都較高,6r、6s、6u的整體收率分別約為45.2％、50.8％、56.7％，hplc純度分別為99.1％、99.2％、99.3％。(具體實(shí)驗(yàn)方法見以下實(shí)施例)
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：2,3-二氯苯甲醚(2)的制備
將2,3-二氯苯酚(20.0g，122.7mmol)置于反應(yīng)瓶中，加丙酮120ml溶解，加碳酸鉀(18.7g，135.0mmol)，磁力攪拌0.5h，再用恒壓滴液漏斗緩慢滴加硫酸二甲酯(17.0g，135.0mmol)，升溫至60℃回流3h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，rf＝0.8)，冷卻至室溫，水泵抽濾除去碳酸鉀，用丙酮沖洗濾餅，蒸除丙酮，加入乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉各洗滌有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得2,3-二氯苯甲醚。
2,3-二氯苯甲醚：無色油狀物；21.5g，收率99.1％；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(t,j＝8.2hz,1h),7.21(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),3.89(s,3h).
實(shí)施例2：2，3-二氯-4-丁?；椒?3)的制備
將2,3-二氯苯甲醚(21.2g，120mmol)放于反應(yīng)瓶中，加二氯甲烷120ml溶解，冰浴降溫至0℃，加入三氯化鋁(16.8g，126mmol)，磁力攪拌0.5h，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入正丁酰氯(13.4g，126mmol)，冰浴條件下反應(yīng)0.5h，升至室溫反應(yīng)2.5h，減壓蒸除溶劑，補(bǔ)加二氯甲烷，反復(fù)減壓蒸除兩次。再依次加入二氯甲烷120ml、三氯化鋁(13.4g，126mmol)，升溫至40℃反應(yīng)3h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，rf＝0.6)，降至室溫，將反應(yīng)瓶放于冰浴中，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加冰水240ml，分離有機(jī)相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌兩次，無水碳酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得2,3-二氯-4-丁?；椒印?/p>
2,3-二氯-4-丁?；椒樱喊咨腆w；25.1g，收率89.7％；mp:109～112℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝8.6hz,1h),2.87(t,j＝7.1hz,2h),1.60(h,j＝7.3hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).
實(shí)施例3：2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸(4)的制備
將2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(26.0g，111.5mmol)放于反應(yīng)瓶中，加丙酮120ml溶解，依次加入碳酸鉀(16.9g，122.7mmol)、碘化鉀(3.7g，22.3mmol)，磁力攪拌0.5h，滴加溴乙酸乙酯(20.5g，122.7mmol)，升溫至60℃反應(yīng)4h，降至室溫，蒸除丙酮，加入水和乙酸乙酯，分離水相，再用水洗有機(jī)相兩次，減壓蒸除溶劑得油狀物，再加乙醇80ml溶解，依次加入水80ml、氫氧化鉀(12.5g，223.0mmol)，室溫反應(yīng)2h，減壓蒸除乙醇，滴加濃鹽酸至ph＝1，有大量白色固體析出，過濾，干燥得2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸。
2-[2，3-二氯-4-丁酰基苯氧基]乙酸：白色固體；30.8g，收率95.0％；mp：99～102℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),4.95(s,2h),2.89(t,j＝7.1hz,2h),1.60(h,j＝7.3hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).
實(shí)施例4：2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(5)的制備
將2-[2，3-二氯-4-丁?；窖趸鵠乙酸(30.0g，103.1mmol)放于反應(yīng)瓶中，加乙醇100ml、水100ml溶解，依次加入碳酸鉀(28.5g，206.2mmol)、多聚甲醛(6.2g，206.2mmol)，90℃反應(yīng)10h，降至室溫，減壓蒸除乙醇，滴加濃鹽酸至ph＝1，有白色沉淀析出，抽濾，干燥，得2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧基]乙酸粗品，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末。
2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸：白色粉末；25.2g，收率80.5％；mp:121～123℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(d,j＝8.6hz,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),6.06(s,1h),5.57(s,1h),4.86(s,2h),2.37(q,j＝7.3hz,2h),1.08(t,j＝7.4hz,3h).
實(shí)施例5：乙酰胺肟(r)的制備
將鹽酸羥胺(10.0g，144.0mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入80％的乙醇水溶液80ml，加碳酸鉀(20.0g，144.0mmol)攪拌至氣泡產(chǎn)生完全，加入乙腈(5.91g，144.0mmol)，升溫至80℃，反應(yīng)10h，趁熱抽濾，減壓蒸除溶劑，用乙醇重結(jié)晶得乙酰胺肟(r)。
乙酰胺肟：白色固體；6.12g，收率82.6％；mp:128～132℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),5.34(s,2h),1.62(s,3h).
實(shí)施例6：苯甲酰胺肟(s)的制備
將苯甲腈(3.1g，30.0mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入甲醇40ml，依次加入鹽酸羥胺(4.2g，60.0mmol)、三乙胺(6.1g，60.0mmol)，升溫至60℃反應(yīng)1h，冷至室溫，減壓蒸除溶劑，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分離有機(jī)相，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除乙酸乙酯得苯甲酰胺肟(s)。
苯甲酰胺肟：白色固體；3.68g，收率90.0％；mp：72～75℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),7.71–7.64(m,2h),7.40–7.33(m,3h),5.81(s,2h).
實(shí)施例7：對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(u)的制備
將對(duì)三氟甲基苯甲腈(3.4g，20.0mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入甲醇30ml，依次加入鹽酸羥胺(2.8g，40.0mmol)、三乙胺(4.0g，40.0mmol)，室溫0.5h，減壓蒸除溶劑，剩余物用水和乙酸乙酯溶解，再用乙酸乙酯萃取水相兩次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除乙酸乙酯得對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(u)。
對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟：白色固體；3.92g，收率96.0％；mp：125-128℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),7.90(d,j＝8.1hz,2h),7.74(d,j＝8.3hz,2h),6.00(s,2h).
實(shí)施例8：5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)的制備
將2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(6.1g，20.1mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷40ml溶解，滴入草酰氯(5.1g，40.2mmol)，滴加兩滴n,n-二甲基甲酰胺，室溫下0.5h后，減壓蒸除溶劑和剩余的草酰氯，得淺黃色油狀物，加入丙酮20ml溶解待用；
將乙酰胺肟(1.6g，22.1mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入丙酮20ml溶解，加入碳酸鉀(5.5g，40.2mmol)，室溫?cái)嚢?h，在冰浴條件下緩慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室溫下反應(yīng)3h，升溫至60℃反應(yīng)5h，降至室溫，蒸除丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分離水相，水相再用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，水、飽和氯化鈉溶劑各洗滌有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得終產(chǎn)物6r精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑：類白色粉末；5.53g，收率80.6％；hplc純度99.1％；mp:80-82℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40(d,j＝8.6hz,1h),7.36(d,j＝8.7hz,1h),6.09(t,j＝1.4hz,1h),5.72(s,2h),5.59(s,1h),2.39(d,j＝3.2hz,5h),1.08(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ195.48,174.47,167.67,155.18,149.74,133.72,130.13,130.02,128.01,121.75,112.73,62.39,23.36,12.81,11.54.
實(shí)施例9：5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)的制備
將2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(1.0g，3.3mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷10ml溶解，滴入草酰氯(0.84g，6.6mmol)，滴加兩滴n,n-二甲基甲酰胺，室溫下0.5h后，減壓蒸除溶劑和剩余的草酰氯，得淺黃色油狀物，加入丙酮10ml溶解待用；
將苯甲酰酰胺肟(0.49g，3.6mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入丙酮10ml溶解，加入碳酸鉀(0.91g，6.6mmol)，室溫?cái)嚢?h，在冰浴條件下緩慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室溫下反應(yīng)3h，升溫至60℃反應(yīng)5h，降至室溫，蒸除丙酮，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分離水相，乙酸乙酯萃取水相兩次，合并有機(jī)相，水、飽和氯化鈉溶液各洗滌有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得終產(chǎn)物6s精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基)苯氧亞甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑：白色固體；1.11g，收率83.1％；hplc純度99.2％；mp：82-84℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(dd,j＝7.9,1.6hz,2h),7.64--7.56(m,3h),7.44(d，j＝8.8hz，1h)，7.41(d，j＝8.8hz,1h)6.09(s,1h),5.84(s,2h),5.60(s,1h),2.39(q,j＝7.5hz,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ195.48,175.32,168.29,155.22,149.73,133.83,132.30,130.15,130.05,129.82(2c),128.06,127.57(2c),126.15,121.86,112.91,62.73,23.36,12.81.
實(shí)施例10：5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制備
將2-[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧基]乙酸(1.0g，3.3mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷10ml，滴入草酰氯(0.84g，6.6mmol)，滴加兩滴n,n-二甲基甲酰胺，室溫下0.5h后，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，加入丙酮10ml溶解待用；
將對(duì)三氟甲基苯甲酰胺肟(0.74g，3.6mmol)放于反應(yīng)瓶中，加入丙酮10ml溶解，加入碳酸鉀(0.91g，6.6mmol)，室溫下攪拌2h，在冰浴條件下緩慢滴入上述酰氯的丙酮溶液(>1h)，室溫下反應(yīng)3h，升溫至60℃反應(yīng)5h，降至室溫，蒸除丙酮，剩余物加水和乙酸乙酯溶解，分離水相，乙酸乙酯萃取水相兩次，合并有機(jī)相，水、飽和氯化鈉溶液各洗滌有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑粗品，用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得終產(chǎn)物6u精制品。
5-[2，3-二氯-4-(2-亞甲基丁?；?苯氧亞甲基]-3-對(duì)三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑：白色固體；1.35g，收率87.0％；hplc純度：99.3％；mp：112-114℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(d,j＝8.1hz,2h),7.97(d,j＝8.3hz,2h),7.45(d,j＝8.7hz，1h),7.43(d,j＝8.7hz，1h),6.09(s,1h),5.88(s,2h),5.60(s,1h),2.38(s,2h),1.09(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ195.46,175.88,167.36,155.18,149.74,133.86,132.57,132.25,131.93,131.61,130.14,130.05,130.01,128.47,128.30,128.05,126.86,126.83,126.79,126.75,125.60,122.89,121.85,112.93,62.74,23.35,12.80.