一種治療COPD的化合物及其制備方法與流程

文檔序號：12689329閱讀：411來源：國知局

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種治療COPD的化合物及其制備方法，具體地，本發(fā)明公開了一種羅氟司特二水合物及其制備方法。

背景技術：

慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下簡稱COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎癥反應有關，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發(fā)病率已高達9～10％。

COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關，支氣管哮喘不屬于COPD。慢性支氣管炎是指在除慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、祛痰3個月以上，并連續(xù)2年者。肺氣腫是指肺部終末細支氣管運端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴張并伴有肺泡壁和細支氣管的破壞而無明顯的肺纖維化。當慢性支氣管炎、肺氣腫患者肺功能檢查出現(xiàn)氣流受限，并且不能完全可逆時，則能診斷COPD。如果患者只有慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，而無氣流受限，則不能診斷為COPD。如果只有咳嗽，祛痰癥狀的慢性支氣管炎，這只是COPD的高危期。COPD如果得不到正確的治療，會發(fā)展成全身性疾病，如部分病人可發(fā)展到肺心病、呼吸衰竭、肺心腦病，及全身多臟器功能受損。

羅氟司特(Roflumilast)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠抑制與COPD有關的炎癥，是針對重癥COPD新型治療的第一個藥物。也是為COPD患者專門開發(fā)研制的首個口服抗炎治療藥物，用于治療重性慢性阻塞性肺病。

羅氟司特的化學名稱為3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，結構式如下：

羅氟司特在水中幾乎不溶，溶解度約為0.55μg/ml，在其他不同pH值緩沖液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范圍內(nèi)，為難溶性藥物，這在一定程度上限制了其在醫(yī)藥上的應用。

羅氟司特在結晶時，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，開發(fā)一種新的晶體化合物，從而改善羅氟司特在水中的溶解性和純度，提高其溶出度和生物利用度，對于進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。

一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

專利CN 104080770 A公開了羅氟司特的結晶形式-Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ處的特征峰的X-射線粉末衍射表征，具體衍射圖譜見附圖3。其采用如下制備方法制備：在指定的溶劑中以指定體積回流羅氟司特(1當量)，得到澄清溶液。冷卻所述反應物至20-25℃并在20-25℃下保持1小時，并過濾獲得的固體，確定為形式-Ⅰ，

專利CN 102311382 A公開了一種羅氟司特晶態(tài)并公開了制備該羅氟司特晶態(tài)的方法，其使用一種或數(shù)種除異丙醇之外的有機溶劑對羅氟司特粗品進行一次或數(shù)次結晶。結晶過程為將羅氟司特粗品懸浮于有機溶劑中，加熱使之溶解，用活性炭脫色，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，常壓或減壓下干燥至恒重。所述有機溶劑優(yōu)選為極性非質子性溶劑，包括如：乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等醚類溶劑，丙酮、丁酮等酮類溶劑，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類溶劑，乙睛，N，N二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜等。其中優(yōu)選使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。該晶態(tài)使用Cu‐Kα輻射，以角表示的X射線衍射光譜顯示如下特征：

專利CN 10301225 5A公開了一種羅氟司特晶型化合物，該晶型化合物X射線衍射圖譜中包括以下2θ角表示的X射線衍射峰：5.58±0.2°、16.66±0.2°、21.58±0.2°、22.40±0.2°、24.20±0.2°、24.42±0.2°、24.72±0.2°、25.42±0.2°、26.86±0.2°、28.40±0.2°；該專利同時公開了制備該晶型化合物的方法，所述方法包括：將羅氟司特粗品溶于有機溶劑中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液中加入水，冷卻，析出晶體，過濾后真空干燥。所述有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑；優(yōu)選選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑。

發(fā)明人通過重現(xiàn)性實驗發(fā)現(xiàn)，上述專利制備的晶型中，有一未知雜質難以除去，基本上都超過0.1％，導致產(chǎn)品純度較差，有關物質總量過高，不能達到藥品質量標準。

為了進一步提高羅氟司特的性能，發(fā)明人不斷地研究改進，從羅氟司特固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，通過改變結晶條件，經(jīng)過大量的試驗制備出了一種新的羅氟司特二水合物。經(jīng)X-射線粉末衍射分析，證實其不同于現(xiàn)有技術。

采用本發(fā)明的方法制備的羅氟司特二水合物在晶型轉化穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性方面有助于提高其在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，降低不良反應，增加臨床療效。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種羅氟司特二水合物及其制備方法，所要解決的技術問題是提高羅氟司特在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，以克服現(xiàn)有技術缺陷。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：

一種治療COPD的化合物及其制備方法，該化合物為羅氟司特二水合物，其分子式為：C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃·2H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°處顯示有特征衍射峰。

本發(fā)明提供的羅氟司特二水合物使用Cu‐Kα射線測量得到的X‐射線粉末衍射譜圖如圖1所示，熔點為148℃～150℃。

本發(fā)明還提供了一種羅氟司特二水合物的制備方法，具體步驟為：

(1)取羅氟司特粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加熱攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；

(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加二氯甲烷，降溫析晶；

(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結晶性粉末。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇與水的體積比為二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步驟(1)所述羅氟司特粗品與混合溶液的質量體積比為1g:10ml～15ml。

進一步優(yōu)選地，步驟(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇與水的體積比為二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1.5；步驟(1)所述羅氟司特粗品與混合溶液的質量體積比為1g:12ml。

優(yōu)選地，步驟(2)所述二氯甲烷與步驟(1)混合溶液的體積比0.5～1:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時1h～3h，降溫幅度為每10分鐘1℃～3℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-10℃～-5℃析晶。

進一步優(yōu)選地，其特征在于，步驟(2)所述二氯甲烷與步驟(1)混合溶液的體積比0.8:1；步驟(2)所述緩慢滴加為滴加用時2h，降溫幅度為每10分鐘2℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-8℃析晶。

優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時間為1h～4h；步驟(3)所述干燥溫度為40℃～50℃。

進一步優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時間為2h；步驟(3)所述干燥溫度為45℃。

研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。

本發(fā)明所提供的羅氟司特二水合物結晶證實含有2個結晶水，其性狀為白色結晶性粉末，在常溫干燥條件下不會發(fā)生結晶水的流失。且其粉末X-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術不同的新晶型。

下面通過對本發(fā)明提供的羅氟司特二水合物進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術方案：

1、元素分析C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃·2H₂O

儀器：VarioELcube元素分析儀；測量元素為C、H、O、N；

DIOENXDX-500型離子色譜儀；測量元素為Cl、F。

元素分析(％)理論值為：H(4.13)，C(46.49)，N(6.38)，O(18.21)，Cl(16.14)、F(8.65)。

元素分析(％)測定值為：H(4.13)，C(46.48)，N(6.37)，O(18.22)，Cl(16.13)、F(8.66)；與元素分析的理論值基本相符。

2、晶型檢測

取本發(fā)明制備得到的羅氟司特二水合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如附圖1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°處顯示有特征衍射峰。

3、差熱分析及熱重分析

取本發(fā)明制備的羅氟司特二水合物進行差熱和熱重分析，結果如附圖2所示；結果表明，本品在100℃左右快速失去約兩個水分子的重量，并在95℃之前無明顯重量變化，證實其失去的水分子為結晶水分子，而非游離水分子；本品在約149℃左右有吸熱峰。本品經(jīng)熔點測定：148.0℃-150.0℃，現(xiàn)有技術的原料的熔點：158.0-162.0℃，從側面證明了其為一種不同的晶型。

4、水分分析

采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的羅氟司特二水合物的含水量為8.3％，與理論值8.2％相符。

5、純度檢測

經(jīng)HPLC純度檢測，本發(fā)明制備得到的羅氟司特二水合物的純度可達到99.94～99.99％。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

(1)本發(fā)明所提供的羅氟司特二水合物是一種不同于現(xiàn)有技術的新晶型；其制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明所提供的羅氟司特二水合物穩(wěn)定性得到了改善，并很好地改善了羅氟司特在水中的溶解性，提高了其溶出度和生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設計和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質量。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制備的羅氟司特二水合物的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2為本發(fā)明制備的羅氟司特二水合物的TGA-DSC圖；

圖3為專利CN 104080770A公開的羅氟司特的結晶形式-Ⅰ的衍射圖譜。

具體實施方式

以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。

實施例1、羅氟司特二水合物的制備

(1)取羅氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:1.5)的混合溶液1200ml，加熱攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；

(2)將步驟(1)濾液降至室溫(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加二氯甲烷960ml(用時2h)，降溫至-8℃析晶(降溫幅度為每10分鐘1℃)；

(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶3h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結晶性粉末92.35g，收率92.35％。

所制得的白色結晶性粉末使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖見圖1。

實施例2、羅氟司特二水合物的制備

(1)取羅氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:2)的混合溶液1500ml，加熱攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；

(2)將步驟(1)濾液降至室溫(降溫幅度為每10分鐘3℃)，緩慢滴加二氯甲烷750ml(用時1h)，降溫至-7℃析晶(降溫幅度為每10分鐘2℃)；

(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結晶性粉末91.98g，收率91.98％。