本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及消化道潰瘍治療藥奧美拉唑中的雜質(zhì)奧美拉唑磺?；?5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺?；鵠-1H-苯并咪唑)的合成方法。

背景技術(shù)：
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奧美拉唑是瑞典Astra Zeneca公司研發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子泵抑制劑，是治療消化性潰瘍和反流性胃炎等疾病的常見藥物，胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細胞內(nèi)H⁺與小管內(nèi)K⁺交換，PPI阻斷了胃酸分泌的最后通道，抑制胃酸分泌，從而治療消化性潰瘍。其在工藝生產(chǎn)和儲存過程中，會發(fā)生一些副反應(yīng)，產(chǎn)生一些雜質(zhì)，直接或間接的影響著藥品的質(zhì)量，所以全面準(zhǔn)確的掌握藥物中雜質(zhì)的信息對于保證患者的用藥安全至關(guān)重要。

目前奧美拉唑通用生產(chǎn)工藝是采用硫醚氧化合成亞砜類化合物奧美拉唑，氧化過程中不可避免的過度氧化形成砜類雜質(zhì)，奧美拉唑磺?；镒鳛閵W美拉唑合成的主要副產(chǎn)物，其化學(xué)名為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑，因此在奧美拉唑藥品的生產(chǎn)過程中必須做奧美拉唑磺酰化物雜質(zhì)檢測。其結(jié)構(gòu)式為：

關(guān)于奧美拉唑制備的專利文獻比較多，如CN106083819A、CN105399729A、CN105168211B等等，這些專利都詳細地描述了奧美拉唑的制備工藝，但沒有記載關(guān)于奧美拉唑磺酰化物的分析、檢測，以實現(xiàn)對藥品質(zhì)量的控制。

近期有國內(nèi)有文獻報道《奧美拉唑產(chǎn)品中二種雜質(zhì)的制備》，在碳酸氫鉀存在下，用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，可以得到奧美拉唑磺?；?，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物；另有文獻報道是通過高錳酸鉀氧化奧美拉唑得到奧美拉唑磺酰化物。上述方法制備方法收率低。該方法實驗操作比較繁瑣，反應(yīng)時間長，得到的產(chǎn)品收率低。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供奧美拉唑磺?；?5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺?；鵠-1H-苯并咪唑)的合成方法，通過該方法獲得作為消化道潰瘍治療藥奧美拉唑雜質(zhì)分析的高收率、高純度的奧美拉唑磺?；铩?/p>

本發(fā)明的合成方法包括以下步驟：

(1)稱取奧美拉唑硫醚，加入二氯甲烷在30～65℃加熱溶解，再加入間氯過氧苯甲酸，攪拌1～5h，薄層色譜跟蹤反應(yīng)過程，反應(yīng)完畢后減壓濃縮；其中，奧美拉唑硫醚和二氯甲烷的加入量的質(zhì)量體積比為1:5～1:20(g/ml)，奧美拉唑硫醚和間氯過氧苯甲酸的加入量的質(zhì)量比為1:0.5～1:2(g/g)。

(2)向步驟(1)的濃縮液中加入甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2～1:4.5)作為洗脫液，合并包含目標(biāo)物的洗脫液。

(3)將步驟(2)所得到的收集液加入到圓底燒瓶中，減壓濃縮得油狀物，然后用甲醇溶解樣品，再加異丙醚使樣品析出，過濾后，得類白色化合物，收率78％；其中，甲醇的加入量是油狀物的2-10倍，異丙醚的加入量是油狀物的8-20倍。

本發(fā)明的積極效果是：得到了收率較高、純度較高的奧美拉唑磺?；铩⑵渥鳛橐阎s質(zhì)用于奧美拉唑的質(zhì)量分析，明確樣品中雜質(zhì)位置，考察雜質(zhì)與樣品間分離度，使分析方法更加準(zhǔn)確。使用本發(fā)明的方法條件溫和，合成步驟簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，實驗操作簡單，制備樣品收率高、純度較高。

為確證按本發(fā)明方法合成的奧美拉唑磺?；锝M成和結(jié)構(gòu)，采用了紅外光譜儀，對供試品的組成及結(jié)構(gòu)進行了表征。

本發(fā)明方法得到的產(chǎn)品用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二鈉(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.6)—乙腈(75:25)為流動相；流速為1.0ml/min；柱溫35℃；檢測波長280nm。測得其純度大于99.2％。

具體實施方式：

下面通過實施例對本發(fā)明做進一步闡述。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的化學(xué)原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。

實施例1

1、稱取奧美拉唑硫醚1g，加入10ml二氯甲烷40℃加熱溶解，再加間氯過氧苯甲酸1g，攪拌3h，然后減壓濃縮；

2、向步驟1的濃縮液中加入20ml甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:1)(v/v)作為洗脫液，合并包含目標(biāo)物的洗脫液。

3、將步驟2所得到的收集液加入到圓底燒瓶中，減壓濃縮，然后用10ml甲醇溶解樣品，再使用20ml異丙醚使樣品析出。過濾后，得類白色化合物，收率82％，純度99.3％。

結(jié)果確認(rèn)數(shù)據(jù)：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H⁺]：361.45；

IR(KBr，cm^-1)：3436，3055，2995，2904，2805，1626，1590，1510，1468，1410，1205；UV(nm)：306.1，299.63，273.0。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.30(s，3H,CH₃)，2.25(s，3H,CH₃)，3.75(s,3H,OCH₃)，3.86(s,3H,OCH₃)，4.98(s,2H,CH₂)，6.99(S,1H,CH)，7.02(s,1H,CH)，7.65(d,J＝7.6Hz,1H,CH)，8.18(s,1H,CH)。

實施例2

1、稱取奧美拉唑硫醚1g，加入5ml二氯甲烷50℃加熱溶解，再加間氯過氧苯甲酸0.5g，攪拌5h，然后減壓濃縮；

2、向步驟1的濃縮液中加入10ml甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2)(v/v)作為洗脫液，合并包含目標(biāo)物的洗脫液。

3、將步驟2所得到的收集液加入到圓底燒瓶中，減壓濃縮，然后用5ml甲醇溶解樣品，再使用15ml異丙醚使樣品析出。過濾后，得類白色化合物，收率79％，純度99.2％。

結(jié)果確認(rèn)數(shù)據(jù)：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H⁺]：362.12；

IR(KBr，cm^-1)：3441，3056，2993，2909，2803，1628，1591，1512，1471，1408，1201；UV(nm)：306.3，299.56，273.2。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.25(s，3H,CH₃)，2.31(s，3H,CH₃)，3.72(s,3H,OCH₃)，3.84(s,3H,OCH₃)，4.94(s,2H,CH₂)，6.99(S,1H,CH)，7.00(s,1H,CH)，7.62(d,J＝7.6Hz,1H,CH)，8.15(s,1H,CH)。

實施例3

1、稱取奧美拉唑硫醚1g，加入20ml二氯甲烷65℃加熱溶解，再加間氯過氧苯甲酸2g，攪拌2h，然后減壓濃縮；

2、向步驟1的濃縮液中加入15ml甲醇溶解，再上硅膠柱洗脫，用乙酸乙酯和石油醚(1:4.5)(v/v)作為洗脫液，合并包含目標(biāo)物的洗脫液。

3、將步驟2所得到的收集液加入到圓底燒瓶中，減壓濃縮，然后用20ml甲醇溶解樣品，再使用30ml異丙醚使樣品析出。過濾后，得類白色化合物，收率84％，純度99.5％。

結(jié)果確認(rèn)數(shù)據(jù)：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H⁺]：361.71；

IR(KBr，cm^-1)：3430，3052，2990，2901，2804，1627，1592，1513，1469，1413，1203；UV(nm)：305.8，299.11，272.8。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ：2.21(s，3H,CH₃)，2.32(s，3H,CH₃)，3.87(s,3H,OCH₃)，3.76(s,3H,OCH₃)，4.99(s,2H,CH₂)，6.97(S,1H,CH)，7.02(s,1H,CH)，7.66(d,J＝7.6Hz,1H,CH)，8.14(s,1H,CH)。