本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地，涉及一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：“醫(yī)用粘合劑”在廣義上表示包括橡皮膏、止血?jiǎng)┖屯饪普澈蟿┑尼t(yī)療用品，在狹義上表示直接用于包括皮膚病學(xué)、腸胃病學(xué)、血管外科和整形外科的醫(yī)療領(lǐng)域的粘合劑。醫(yī)用粘合劑具有不造成二次傷害、操作簡便快捷、能有效阻止氣體或體液的泄露等優(yōu)點(diǎn)，其臨床應(yīng)用變的越來越廣泛。因?yàn)獒t(yī)用粘合劑直接接觸皮膚，應(yīng)當(dāng)是生物相容的，粘合劑及其降解產(chǎn)物不應(yīng)對身體有毒或有害，即具有生物相容性。此外，即便是在存在水分的環(huán)境下其也應(yīng)表現(xiàn)出較好的粘接效果，且不應(yīng)妨礙身體的愈合。目前臨床使用的醫(yī)用粘合劑主要為α-氰基丙烯酸烷基酯和纖維蛋白膠。前者具有粘結(jié)強(qiáng)度高、交聯(lián)時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，然而其降解產(chǎn)物具有組織毒性。纖維蛋白膠雖然是從人體或動(dòng)物體提取的，具有較好的生物相容性，但是提取成本高、粘結(jié)強(qiáng)度低，目前無法在臨床大規(guī)模使用。本發(fā)明人前期申請的專利（申請?zhí)枺篶n201510403167.7）公開了一種含鄰苯二酚聚合物，具有良好的組織粘合性能，可用來制備醫(yī)用膠黏劑。但是該聚合物存在降解速率慢、粘度難以調(diào)節(jié)等問題，無法滿足醫(yī)用粘合劑的要求，不利于傷口的愈合。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中醫(yī)用粘合劑的缺陷和不足，對前期合成的含有鄰苯二酚聚合物進(jìn)行改進(jìn)，然后制備一種粘合組織效果較好，粘結(jié)強(qiáng)度可調(diào)節(jié)、生物毒性低、降解速率較好、能有效促進(jìn)傷口愈合的醫(yī)用粘合劑。本發(fā)明的目的是提供一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述醫(yī)用粘合劑的制備方法。本發(fā)明的上述目的是用過以下技術(shù)方案給予實(shí)現(xiàn)的：一種改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式如式（）或式（）所示：；；其中，r為c1～6長度的碳鏈或-ch2ch2s-sch2ch2-，r’及r”為氫或羥基，r’’’為丙環(huán)酸基、1-苯基乙醇基或氯丙醇基；m表示接枝側(cè)鏈的重復(fù)單元數(shù)，n-m表示沒有接枝側(cè)鏈的重復(fù)單元數(shù)。一種含鄰苯二酚聚合物的醫(yī)用粘合劑，是由上述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物、二氧化硅納米顆粒及氧化劑相互作用制備得到的。本發(fā)明通過在主鏈上有叔胺基團(tuán)的鄰苯二酚聚合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。通過開環(huán)反應(yīng)，在聚合物主鏈上接枝不同結(jié)構(gòu)、不同接枝率的側(cè)鏈，從而控制聚合物的水溶性和制備粘合劑時(shí)聚合物的交聯(lián)密度。若聚合物親水性較強(qiáng)，制備的醫(yī)用粘合劑在使用過程中會(huì)吸附大量的水分，雖然降解速率提高了，但其粘結(jié)強(qiáng)度卻會(huì)降低；若聚合物親水性較弱，雖粘結(jié)強(qiáng)度提高了，卻不利于聚合物的生物降解，制備的醫(yī)用粘合劑又可能阻礙傷口正常愈合。優(yōu)選地，所述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物的結(jié)構(gòu)式如式（）、式（）或式（）所示：；或。上述醫(yī)用粘合劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：s1.將主鏈上有叔胺基團(tuán)的含鄰苯二酚聚合物、環(huán)狀單體和引發(fā)劑溶于有機(jī)溶劑中，超聲至溶解完全，40～50℃反應(yīng)5～70h，將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮、除去雜質(zhì)后再經(jīng)透析、凍干，得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物；s2.將改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物溶于有機(jī)溶劑，加入二氧化硅納米顆粒后超聲混勻，制得a組分；s3.將a組分與b組分混勻，制備得到醫(yī)用粘合劑；所述b組分為氧化劑水溶液；其中，步驟s1所述主鏈上有叔胺基團(tuán)的含鄰苯二酚聚合物為多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺共聚物、6-羥基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物或1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-雙(丙稀酰)胱胺共聚物（其制備方法參照本發(fā)明人前期專利申請：cn201510403167.7）。在該聚合物主鏈中存在叔胺，無需通過側(cè)鏈引入叔胺基團(tuán)，可直接在主鏈上進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。步驟s1所述環(huán)狀單體為環(huán)醚、環(huán)硅氧烷或環(huán)硫化物。優(yōu)選地，步驟s1所述環(huán)狀單體為丙磺酸內(nèi)酯、氧化苯乙烯或環(huán)氧氯丙烷。為了控制環(huán)狀單體在聚合物主鏈上的接枝率，可相應(yīng)控制聚合物與環(huán)狀單體的投料摩爾比及反應(yīng)時(shí)間，一般情況下，在一定范圍內(nèi)，加入的環(huán)狀單體摩爾分?jǐn)?shù)越大、反應(yīng)時(shí)間越長，接枝率越高。優(yōu)選地，步驟s1所述聚合物與環(huán)狀單體，按照鄰苯二酚重復(fù)單元：環(huán)狀單體=1：0.5～5的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40h。優(yōu)選地，步驟s1所述引發(fā)劑為溴化鈉、溴化鋰、鹽酸、甲醇鈉、三氯化鋁或氫氧化鉀中的一種或多種。優(yōu)選地，步驟s1所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜，n,n-二甲基甲酰胺，乙醇，純水或n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種。優(yōu)選地，步驟s1所述除去雜質(zhì)的方法為沉淀法。更優(yōu)選地，所述沉淀法使用的沉淀劑為四氫呋喃，純水，乙醇，甲醇中的一種或多種。優(yōu)選地，步驟s2所述改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物溶于有機(jī)溶劑后，所得聚合物溶液的濃度為300～1000mg/ml。本發(fā)明使用的二氧化硅納米顆?？勺鳛榭赡娼宦?lián)點(diǎn)，提高粘合劑的粘結(jié)性能。優(yōu)選地，步驟s2所述二氧化硅納米顆粒粒徑為15～1000nm，二氧化硅質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～10%。更優(yōu)選地，所述二氧化硅納米顆粒粒徑為30～500nm，二氧化硅質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1～6%。優(yōu)選地，步驟s2所述超聲時(shí)間為10～30min，所得聚合物溶液濃度為300～1000mg/ml。優(yōu)選地，s3所述超聲時(shí)間為3～10min。優(yōu)選地，步驟s3所述氧化劑為三氯化鐵、高碘酸鈉、雙氧水、纖維蛋白原中的一種。優(yōu)選地，步驟s3所述氧化劑水溶液的濃度為8～80mg/ml。在一定程度上，聚合物間的交聯(lián)點(diǎn)增多，聚合物內(nèi)聚力增大，從而提高粘結(jié)強(qiáng)度。交聯(lián)度較小時(shí)，粘合劑的粘結(jié)最大力不足以抵抗傷口處的局部張力，容易導(dǎo)致傷口開裂。交聯(lián)度過大時(shí)，聚合物上可與皮膚表面作用的基團(tuán)數(shù)量急劇減小，且粘合劑硬度增大，同樣導(dǎo)致粘結(jié)強(qiáng)度的下降，并且不利于傷口愈合。優(yōu)選地，控制最終混合的醫(yī)用粘合劑體系中，鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10：1～5，以實(shí)現(xiàn)較為理想的交聯(lián)度。優(yōu)選地，步驟s3所述混勻?yàn)椴捎秒p筒注射器等體積擠出的方式將a、b組分進(jìn)行混合，可以更好地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)粘合劑兩組分混合均勻。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：（1）本發(fā)明制備得到的醫(yī)用粘合劑粘合組織效果較好，粘結(jié)強(qiáng)度好，生物毒性低，降解速率適中，能有效促進(jìn)傷口愈合。（2）本發(fā)明利用聚合物主鏈上的叔胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，無需引入側(cè)鏈反應(yīng)位點(diǎn)，合成及制備工藝簡單。（3）本發(fā)明利用鄰苯二酚基團(tuán)較好的粘結(jié)性能和聚合物鏈良好的降解性及生物相容性，通過二氧化硅納米顆粒調(diào)節(jié)交聯(lián)度，聚合物接枝率調(diào)節(jié)降解率，獲得粘結(jié)強(qiáng)度可調(diào)節(jié)，生物相容好的醫(yī)用粘合劑。附圖說明圖1為接枝率不同的聚合物所制醫(yī)用粘合劑的降解曲線圖。圖2為不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對粘結(jié)強(qiáng)度的影響。具體實(shí)施方式下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。實(shí)施例11、制備：（1）稱取1.0g多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺，1.2g丙磺酸內(nèi)酯，0.2g溴化鈉溶于10mln,n-二甲基甲酰胺（鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1：3），超聲20min得到澄清溶液，于45℃下反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后，將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，然后在四氫呋喃中沉淀2次除去未反應(yīng)的丙磺酸內(nèi)酯，用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天，凍干，得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：（2）稱取17mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物（鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l）溶于20μl二甲基亞砜，超聲20min，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的500nm二氧化硅顆粒，超聲10min使體系混合均勻，吸入雙筒注射器的a筒中。配制83.3mg/mlfecl3水溶液（鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10：2），吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液，制得醫(yī)用粘合劑1。2、mtt法測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑1的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑1的粘結(jié)強(qiáng)度為5.7kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑，測得其粘結(jié)強(qiáng)度為3.6kpa。實(shí)施例21、制備（1）稱取1.0g6-羥基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物，0.6g氧化苯乙烯，0.1g溴化鋰溶于10mln,n-二甲基乙酰胺（鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1：2），超聲20min得到澄清溶液，于45℃下反應(yīng)35h。反應(yīng)完成后，將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，然后在乙醇中沉淀2次除去未反應(yīng)的溴化鋰，用n,n-二甲基乙酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天，凍干，得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：（2）稱取21mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物（鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l）溶于20μln,n-二甲基乙酰胺，超聲20min，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的30nm二氧化硅顆粒，超聲10min使體系混合均勻，吸入雙筒注射器的a筒中。配制167mg/ml高碘酸鈉水溶液（鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10：3），吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液，制得醫(yī)用粘合劑2。2、mtt法測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑2的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑2的粘結(jié)強(qiáng)度為6.2kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑，測得其粘結(jié)強(qiáng)度為4.3kpa。實(shí)施例31、制備（1）稱取1.0g1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇-n,n'-雙(丙稀酰)胱胺共聚物，0.2g環(huán)氧氯丙烷，0.5ml鹽酸溶于10mln,n-二甲基甲酰胺/水1：1混合溶劑（鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1：1），超聲20min得到澄清溶液，于45℃下反應(yīng)15h。反應(yīng)完成后，將所得混合體系通過減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，用n,n-二甲基甲酰胺溶解沉淀后轉(zhuǎn)移到透析袋中4℃透析2天，凍干，得到改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：（2）稱取23mg所得改進(jìn)的含鄰苯二酚聚合物（鄰苯二酚單元濃度為2.6mol/l）溶于20μl二甲基亞砜，超聲20min，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的300nm二氧化硅顆粒，超聲10min使體系混合均勻，吸入雙筒注射器的a筒中。配制55.6mg/ml高碘酸鈉水溶液（鄰苯二酚基團(tuán)與氧化劑的摩爾比為10：1），吸取20μl至雙筒注射器的b筒中。等體積擠出雙筒注射器中的a、b液，制得醫(yī)用粘合劑3。2、mtt法測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑3的細(xì)胞存活率為100%。根據(jù)國際astm標(biāo)準(zhǔn)f2255-05測定結(jié)果顯示，醫(yī)用粘合劑3的粘結(jié)強(qiáng)度為5.8kpa。同時(shí)按相同條件再制備一種不添加二氧化硅納米顆粒的醫(yī)用粘合劑，測得其粘結(jié)強(qiáng)度為5.4kpa。實(shí)施例4反應(yīng)時(shí)間對聚合物開環(huán)效率的影響1、本實(shí)施例基本與實(shí)施例1相同，鄰苯二酚重復(fù)單元與環(huán)狀單體的摩爾比為1：1，多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺、丙磺酸內(nèi)酯、溴化鈉的反應(yīng)時(shí)間設(shè)置成10h、20h、30h、40h，研究反應(yīng)時(shí)間對聚合物接枝率的影響。2、結(jié)果如表1所示，在一定范圍內(nèi)，隨著反應(yīng)時(shí)間的增長，聚合物的接枝率不斷增高。表1反應(yīng)時(shí)間對dcp-sb開環(huán)效率的影響序號(hào)反應(yīng)時(shí)間（h）接枝率（%）11011220153301844021實(shí)施例5聚合物降解性能測試1、取實(shí)施例4中不同接枝率的4種聚合物與未接枝的多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺，分別取200mg聚合物于已稱重的離心管中，加入5mlpbs緩沖溶液（ph=7.4，溫度37℃），待聚合物不漂浮在水面后，將離心管浸沒到已控溫37℃的pbs緩沖溶液中。一段時(shí)間后，取出離心管倒掉緩沖溶液，用去離子水反復(fù)沖洗聚合物，凍干稱重，計(jì)算降解前后重量差，每個(gè)聚合物平行測定3次。2、結(jié)果如圖1所示：與未接枝的多巴胺-n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺相比較，隨著接枝率的提高，聚合物的降解率逐漸增大。實(shí)施例6二氧化硅納米顆粒對粘合劑粘結(jié)強(qiáng)度的影響1、本實(shí)施例基本與實(shí)施例1相同，選取粒徑為15nm、30nm、300nm、500nm及2μm的二氧化硅納米顆粒按1%、2%、4%、6%的含量添加到聚合物中，研究不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對醫(yī)用粘合劑粘結(jié)強(qiáng)度的影響。2、結(jié)果如圖2所示，不同粒徑及含量的二氧化硅納米顆粒對粘結(jié)強(qiáng)度的影響差異顯著，當(dāng)二氧化硅納米顆粒的含量為2%時(shí)，除了2μm粒徑之外，其他粒徑的粘結(jié)強(qiáng)度都達(dá)到最大?？梢姡欢ǚ秶鷥?nèi)，隨著二氧化硅納米顆粒添加量的增大，醫(yī)用粘合劑的粘結(jié)強(qiáng)度也在增大。當(dāng)前第1頁12