亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

二氫化茚?1,3?二酮化合物的催化合成方法與流程

文檔序號(hào):12792475閱讀:246來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明涉及一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法,屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。



背景技術(shù):

在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域,二氫化茚-1,3-二酮化合物占有非常重要的地位,可通過(guò)該化合物而制備得到多種下游產(chǎn)物以及醫(yī)藥中間體,例如,二氫化茚-1,3-二酮的衍生物便具有多種生物活性,例如:p1激酶抑制作用、抗過(guò)敏、cdk抑制劑等,故可用于各類藥物的制備。

隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展進(jìn)步,二氫化茚-1,3-二酮類衍生物的重要性已經(jīng)是不言而喻,廣大研究工作者展開了對(duì)其制備方法的深入探索?,F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在了一些二氫化茚-1,3-二酮化合物的經(jīng)典合成工藝,例如:

m.j.rosenfeld等(“rhodium(i1)acetatecatalyzedreactionsof2-diazo-1,3-indandioneand2-diazo-1-indanonewithvarioussubstrates”,j.org.chem.,1988,53,2699–2705)報(bào)道了一種銠(ii)催化的2-重氮基-1,3-茚二酮的分解反應(yīng),其可用于構(gòu)建2-取代的-1,3-茚二酮類化合物,其反應(yīng)式如下:

albertpadwa等(“synthesisof1,3-diketonesusinga-diazoketonesandaldehydesinthepresenceoftin(i1)chloride”,j.org.chem.,1990,55,5297-5299)報(bào)道了一種由氯化亞錫催化的、α-重氮酮與醛反應(yīng)制備1,3-二酮的方法,其反應(yīng)式如下:

然而,這些現(xiàn)有技術(shù)往往存在著反應(yīng)條件苛刻、收率低下、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)等弊端,其不能滿足有機(jī)合成尤其是大量藥物化合物的合成需求。

為了克服難關(guān)、改善反應(yīng),本發(fā)明人在經(jīng)過(guò)充分的文獻(xiàn)研究以及實(shí)驗(yàn)探索的基礎(chǔ)上,通過(guò)參考現(xiàn)代催化原理而提出了一種二氫化茚-1,3-二酮的新型催化合成方法,通過(guò)獨(dú)特反應(yīng)體系的使用,可取得高收率,且工藝耗時(shí)較短,可節(jié)約生產(chǎn)能耗,表現(xiàn)出優(yōu)異的市場(chǎng)應(yīng)用前景。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

為了克服上述所指出的諸多缺陷,本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索,在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后,從而完成了本發(fā)明。

具體而言,本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(ii)所示二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法,所述方法包括:在有機(jī)溶劑中和氮?dú)夥諊拢诖呋瘎?、氧化劑、有機(jī)配體和助劑的存在下,下式(i)化合物發(fā)生自身環(huán)合反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理,從而得到所述式(ii)化合物,

。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述催化劑為pdcl2(pph3)2(二(三苯基膦)二氯化鈀)、pd(nh3)4cl2(四氨基氯化鈀)、pd(phcn)2cl2(二(氰基苯)二氯化鈀)、pdcl2(ch3cn)2(二(氰甲基)二氯化鈀)、(a-taphos)2pdcl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化鈀)或pdcl2(py)2(二吡啶氯化鈀)中的任意一種,最優(yōu)選為pdcl2(py)2。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫(tbhp)、二乙酸碘苯(phi(oac)2)、雙(三氟乙酸)碘苯(phi(tfa)2)、過(guò)硫酸鉀或三氟乙酸銀中的任意一種,最優(yōu)選為三氟乙酸銀。

在本發(fā)明的所述合成方法中,所述有機(jī)配體為下式l1-l3中的任意一種,

其中,該有機(jī)配體最優(yōu)選為l1。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述助劑為三乙醇胺硼酸酯、硼酸三正丁酯或硼酸三環(huán)己基酯中的任意一種,最優(yōu)選為三乙醇胺硼酸酯。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述有機(jī)溶劑為dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmac(n,n-二甲基乙酰胺)、dmso(二甲基亞砜)、苯甲醚、乙二醇、甲苯、苯、nmp(n-甲基吡咯烷酮)或1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物,最優(yōu)選為dmac(n,n-二甲基乙酰胺)。

其中,所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定,本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定,例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可,在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.12,例如可為1:0.08、1:0.1或1:0.12。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述式(i)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5,例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述式(i)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0.1-0.18,例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.16、1:0.16或1:0.18。

本發(fā)明的所述催化合成方法中,所述式(i)化合物與助劑的摩爾比為1:0.15-0.25,例如可為1:0.15、1:0.2或1:0.25。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,反應(yīng)溫度為80-90℃,例如可為80℃、85℃或90℃。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,反應(yīng)時(shí)間為6-9小時(shí),例如可為6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)或9小時(shí)。

在本發(fā)明的所述催化合成方法中,反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下:反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過(guò)濾,調(diào)節(jié)濾液的ph值至中性,用飽和食鹽水充分洗滌,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮,所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜,以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫,從而得到所述式(ii)化合物。

綜上所述,本發(fā)明提供了一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法,該方法采用了新型催化劑、氧化劑、有機(jī)配體、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與優(yōu)化,從而實(shí)現(xiàn)了物料的高速轉(zhuǎn)化,大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率,能夠更好地滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求,具有廣泛的市場(chǎng)前景。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明,但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明,并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定,更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。

實(shí)施例1

室溫下,向適量有機(jī)溶劑dmac(n,n-二甲基乙酰胺)中,加入100mmol上式(i)化合物、8mmol催化劑pdcl2(py)2、150mmol氧化劑三氟乙酸銀、10mmol有機(jī)配體l1和15mmol助劑三乙醇胺硼酸酯,然后用氮?dú)庵脫Q多次,直至反應(yīng)氛圍為氮?dú)夥諊簧邷囟戎?0℃,并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)9小時(shí);

反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過(guò)濾,調(diào)節(jié)濾液的ph值至中性,飽和食鹽水充分洗滌,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮,所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜,以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫,從而得到上式(iii)化合物,產(chǎn)率為97.1%。

1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.07-8.09(m,2h),7.91-7.93(m,2h),7.32-7.38(m,3h),7.18-7.21(m,2h),4.26(s,1h)。

實(shí)施例2

反應(yīng)式同實(shí)施例1,具體反應(yīng)過(guò)程如下:

室溫下,向適量有機(jī)溶劑dmac(n,n-二甲基乙酰胺)中,加入100mmol上式(i)化合物、10mmol催化劑pdcl2(py)2、200mmol氧化劑三氟乙酸銀、14mmol有機(jī)配體l1和20mmol助劑三乙醇胺硼酸酯,然后用氮?dú)庵脫Q多次,直至反應(yīng)氛圍為氮?dú)夥諊?;升高溫度?5℃,并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)8小時(shí);

反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過(guò)濾,調(diào)節(jié)濾液的ph值至中性,飽和食鹽水充分洗滌,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮,所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜,以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫,從而得到所述式(iii)化合物,產(chǎn)率為97.3%。

表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

反應(yīng)式同實(shí)施例1,具體反應(yīng)過(guò)程如下:

室溫下,向適量有機(jī)溶劑dmac(n,n-二甲基乙酰胺)中,加入100mmol上式(i)化合物、12mmol催化劑pdcl2(py)2、250mmol氧化劑三氟乙酸銀、18mmol有機(jī)配體l1和25mmol助劑三乙醇胺硼酸酯,然后用氮?dú)庵脫Q多次,直至反應(yīng)氛圍為氮?dú)夥諊簧邷囟戎?0℃,并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6小時(shí);

反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過(guò)濾,調(diào)節(jié)濾液的ph值至中性,飽和食鹽水充分洗滌,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮,所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜,以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫,從而得到所述式(iii)化合物,產(chǎn)率為96.9%。

表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

反應(yīng)式同實(shí)施例1,具體反應(yīng)過(guò)程如下:

室溫下,向適量有機(jī)溶劑dmac(n,n-二甲基乙酰胺)中,加入100mmol上式(i)化合物、9mmol催化劑pdcl2(py)2、220mmol氧化劑三氟乙酸銀、16mmol有機(jī)配體l1和18mmol助劑三乙醇胺硼酸酯,然后用氮?dú)庵脫Q多次,直至反應(yīng)氛圍為氮?dú)夥諊?;升高溫度?5℃,并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)7小時(shí);

反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液自然冷卻至室溫,過(guò)濾,調(diào)節(jié)濾液的ph值至中性,飽和食鹽水充分洗滌,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮,所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜,以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進(jìn)行洗脫,從而得到所述式(iii)化合物,產(chǎn)率為97.4%。

表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。

實(shí)施例5-24

實(shí)施例5-8:除將催化劑替換為pdcl2(pph3)2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例5-8。

實(shí)施例9-12:除將催化劑替換為pd(nh3)4cl2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例9-12。

實(shí)施例13-16:除將催化劑替換為pd(phcn)2cl2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例13-16。

實(shí)施例17-20:除將催化劑替換為pdcl2(ch3cn)2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例17-20。

實(shí)施例21-24:除將催化劑替換為(a-taphos)2pdcl2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例21-24。

結(jié)果見(jiàn)下表1。

表1

由此可見(jiàn),在所有的催化劑中,pdcl2(py)2具有最好的催化效果,而其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。

實(shí)施例25-40

實(shí)施例25-28:除將氧化劑替換為tbhp外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例25-28。

實(shí)施例29-32:除將氧化劑替換為phi(oac)2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例29-32。

實(shí)施例33-36:除將氧化劑替換為phi(tfa)2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例33-36。

實(shí)施例37-40:除將氧化劑替換為過(guò)硫酸鉀外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例37-40。

結(jié)果見(jiàn)下表2。

表2

由此可見(jiàn),在所有的氧化劑中,三氟乙酸銀具有最好的技術(shù)效果,其它氧化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。。

實(shí)施例41-52

實(shí)施例41-44:除將有機(jī)配體替換為l2外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例41-44。

實(shí)施例45-48:除將有機(jī)配體替換為l3外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例45-48。

實(shí)施例49-52:除將有機(jī)配體予以省略外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例49-52。

結(jié)果見(jiàn)下表3。

表3

由此可見(jiàn),有機(jī)配體l1和l2具有相對(duì)更好的效果,而l3的效果和不使用任何有機(jī)配體時(shí)的效果相差不大,這證明l3未起到改善效果。

實(shí)施例53-64

實(shí)施例53-56:除將助劑替換為硼酸三正丁酯外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例53-56。

實(shí)施例57-60:除將助劑替換為硼酸三環(huán)己基酯外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例57-60。

實(shí)施例61-64:除將助劑予以省略外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,順次得到實(shí)施例61-64。

結(jié)果見(jiàn)下表4。

表4

由此可見(jiàn),當(dāng)使用助劑時(shí),能夠在顯著改善產(chǎn)物產(chǎn)率,而三乙醇胺硼酸酯的改善效果要顯著優(yōu)于硼酸三正丁酯或硼酸三環(huán)己基酯。

實(shí)施例65-

除使用如下的有機(jī)溶劑來(lái)代替dmac外,其它操作均不變,從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例65-。其中,所使用的有機(jī)溶劑、對(duì)應(yīng)實(shí)施例和相應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率見(jiàn)下表5。

表5

由此可見(jiàn),在所有的有機(jī)溶劑中,dmac具有最好的效果,即便是與其非常類似的dmf,其產(chǎn)率也有著明顯的降低。

綜上所述,本發(fā)明提供了一種二氫化茚-1,3-二酮化合物的催化合成方法,該方法采用了新型催化劑、氧化劑、有機(jī)配體、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與優(yōu)化,從而實(shí)現(xiàn)了物料的高速轉(zhuǎn)化,大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率,能夠更好地滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求,具有廣泛的市場(chǎng)前景。

應(yīng)當(dāng)理解,這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外,也應(yīng)理解,在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型,所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。

當(dāng)前第1頁(yè)1 2 
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1