本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種快速高效制備帕羅西汀二聚物的方法。
背景技術(shù)：
：帕羅西汀(paroxetine)，化學(xué)名：(3S，4S)-4-(4-氟苯基)-3-[[(3，4-亞甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶，分子式C19H20FNO3，分子量為329.36，其結(jié)構(gòu)式如下：帕羅西汀商品名為賽爾特(英文名)，1991年在美國上市，1996年在中國上市，用于治療抑郁癥，適合治療伴有焦慮癥的抑郁癥患者，作用比TCAs快，而且遠期療效比丙米嗪好，亦可用于原恐障礙、社交恐怖癥及強迫癥的治療。因現(xiàn)代信息社會工作及生活節(jié)奏快造成精神壓力過大，近年得抑郁癥及有抑郁傾向的人數(shù)在不斷上升，因此，帕羅西汀及其相關(guān)制劑產(chǎn)品具有廣闊的應(yīng)用前景與研究價值。在制備帕羅西汀成品的過程中，我們發(fā)現(xiàn)在成品中4，4’-亞甲基帕羅西汀二聚物(歐洲藥典中命名為雜質(zhì)F)是帕羅西汀生產(chǎn)過程中的主要雜質(zhì)之一，其結(jié)構(gòu)式如下所示：該雜質(zhì)在帕羅西汀成品中的含量相對較大，一般均在0.05-0.10％左右，并且其在成品結(jié)晶工序難以去除；在成品檢驗中，我們需要用該雜質(zhì)的標(biāo)準品對成品中此雜質(zhì)進行做定位及定量，這樣就需要用到大量的雜質(zhì)標(biāo)準品，而目前該標(biāo)準品只能從帕羅西汀母液中分離，由于母液中該雜質(zhì)含量不足0.5％，分離效果較差，需要用制備液相多次富集制備才能得到此雜質(zhì)標(biāo)準品，總體的收率不足0.1％。由此可見，用上述方法得到的標(biāo)準品數(shù)量非常有限，因此研究制備此雜質(zhì)的方法非常具有實際意義。我們查閱了關(guān)于4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物的所有公開資料，除了在歐洲藥典中收錄為雜質(zhì)F的結(jié)構(gòu)信息外，只在文獻CHIRALITY,2003,15(7):600–604中提到一個關(guān)于此雜質(zhì)的報道，該文開發(fā)了一種分離4種帕羅西汀手性異構(gòu)體、甲氧基帕羅西汀及4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物等有關(guān)物質(zhì)的分析方法，通過優(yōu)化不同的手性柱及流動相，最終確立了分析方法，確保這些雜質(zhì)能夠有效地分離，但該文中只是提到了雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，并沒有報道該雜質(zhì)如何大量制備。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種簡便的制備4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物的方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示，包括以下步驟：(a)將帕羅西汀或帕羅西汀與酸形成的鹽加入反應(yīng)溶媒中，接著加入適量的有機酸或無機酸，再加入適量的的醛溶液，所述醛選自：甲醛，二聚甲醛，三聚甲醛或多聚甲醛；(b)加熱升溫至35～100℃反應(yīng)0.5～36小時；(c)接著分離獲得目標(biāo)產(chǎn)物4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物。優(yōu)選的，步驟(a)帕羅西汀與酸形成的鹽選自帕羅西汀鹽酸鹽或者帕羅西汀甲磺酸鹽。優(yōu)選的，步驟(a)所述的反應(yīng)溶媒為水，極性有機溶劑，或水與極性有機溶劑組合的混合物。所述極性有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。優(yōu)選的，步驟(a)所述有機酸或無機酸與帕羅西汀分子的摩爾比0.1～10：1，進一步優(yōu)選為0.5～2.5：1。步驟(a)所述有機酸或無機酸選自甲酸、乙酸、稀鹽酸、稀硫酸或三氟乙酸。優(yōu)選的，步驟(a)所述醛與帕羅西汀分子的摩爾比為0.2～10：1，優(yōu)選為1～5：1。所述的醛溶液進一步優(yōu)選為甲醛水溶液。優(yōu)選地，步驟(b)所述的加熱溫度為55～75℃，反應(yīng)時間為12～24小時。優(yōu)選地，步驟(c)所述的分離方法包括薄層色譜法、柱層析法及制備液相色譜法。步驟(b)反應(yīng)好的樣品溶液經(jīng)HPLC純度檢測，其含量約為35-65％。步驟(c)制備分離好出來的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測其純度可達98.8％以上。本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)核磁共振氫譜及碳譜檢測，經(jīng)過結(jié)構(gòu)表征確定其結(jié)構(gòu)為4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物，見圖1及圖2，化合物編號見圖3。表1為本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振氫譜解析。表1質(zhì)子類型化學(xué)位移(ppm)峰型歸屬H編號質(zhì)子數(shù)C-H1.78,2.02m8/8'4C-H2.49mH-11/11'2C-H2.65tH-7/7'2C-H2.89,3.38mH-9/9'4C-H2.93,3.51mH-10/10'4C-H3.44,3.64mH-12/12'4C-H3.72sH-202C-H5.89sH-16/16'4C-H6.51sH-14/14'2C-H6.53sH-18/18'2C-H7.08dH-3/3'/5/5'4C-H7.09dH-2/2'/6/6'4表2為本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物核磁共振碳譜解析。表2本發(fā)制備的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)高效液相-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用儀器(HPLC-HRMS)檢測，其[M+H+]精確分子量為671.2930，見圖4。本發(fā)明提供的制備4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物的方法如下以下優(yōu)勢：1.反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇等其他極性有機溶劑或極性有機溶劑與水的混合溶劑，未涉及到不常用或昂貴的有機溶劑，在酸性條件下產(chǎn)物手性中心穩(wěn)定，不會發(fā)生異構(gòu)化。2.經(jīng)過反應(yīng)的反應(yīng)液中目標(biāo)產(chǎn)物4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物含量可達35-65％之間，其余的組分主要為未反應(yīng)完的帕羅西汀，分離難度大大降低，收率大幅提高；作為對比，原先的制備方法原料帕羅西汀母液目標(biāo)雜質(zhì)含量只有0.5％左右，并且母液還多出很多個相似含量的干擾雜質(zhì)。3.在整個制備過程中，無需使用特殊設(shè)備及原料，制備周期較短，易于操作，成本低。附圖說明圖1本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振氫譜譜圖(1H-NMR)。圖2本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振碳譜譜圖(13C-NMR)。圖3本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式原子編號。圖4本發(fā)明制備的目標(biāo)產(chǎn)物的高效液相-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用譜圖。具體實施方式實施例1：將1.0g鹽酸帕羅西汀加入12ml水中，加入0.1ml36％鹽酸，攪拌至溶解后，接著加入1.0ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為65％，接著用柱層析方法[HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(10:1,V/V]對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.48g，HPLC純度99.1％，產(chǎn)率52％。實施例2：將1.0g鹽酸帕羅西汀加入10ml水中，加入0.2ml冰醋酸，攪拌至溶解后，接著加入0.8ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為55％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除水分，得到的固體用柱層析方法[HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(20:1,V/V)]對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.44g，HPLC純度99.9％，產(chǎn)率48％。實施例3：將1.0g鹽酸帕羅西汀加入24ml水-甲醇混合液(水：甲醇體積比為1:1)中，加入0.3ml三氟乙酸，攪拌至溶解后，接著加入0.25g三聚甲醛固體，加熱升溫至60℃反應(yīng)24小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為64％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除溶劑，得到的固體用柱層析方法[HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝(15:1,V/V)]對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.51g，HPLC純度99.2％，產(chǎn)率56％。實施例4：將1.0g甲磺酸帕羅西汀加入18ml水-二甲亞砜混合液(水：二甲亞砜體積比為1:1)，加入0.35ml冰醋酸，攪拌至溶解后，接著加入0.9ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至60℃反應(yīng)18小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為42％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除溶劑，得到的固體用柱層析方法(型號：HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離獲得4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.28g，HPLC純度99.1％，產(chǎn)率35％。實施例5：將1.0g甲磺酸帕羅西汀加入24ml水-乙醇混合液(水：乙醇體積比為1:1)，加入0.8ml三氟乙酸，攪拌至溶解后，接著加入0.7ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至70℃反應(yīng)18小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為39％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除溶劑，得到的固體用柱層析方法(型號：HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.25g，HPLC純度99.0％，產(chǎn)率32％。實施例6：將1.0g帕羅西汀游離堿加入12ml水中，加入0.4ml甲酸，攪拌至溶解后，接著加入1.2ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至75℃反應(yīng)12小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為52％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除水分，得到的固體用柱層析方法(型號：HP-Silica正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物0.47g，HPLC純度99.2％，產(chǎn)率46％。實施例7：將200mg鹽酸帕羅西汀加入12ml甲醇中，加入0.1ml冰醋酸，攪拌至溶解后，接著加入0.15ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至65℃反應(yīng)14小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為38％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除溶劑，得到的固體用薄層層析方法(型號：GF254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1,V/V)對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物57mg，HPLC純度99.0％，產(chǎn)率31％。實施例8：將200mg鹽酸帕羅西汀加入12ml水中，加入0.15ml三氟乙酸，攪拌至溶解后，接著加入0.2ml30％甲醛溶液中，加熱升溫至55℃反應(yīng)24小時，用HPLC對反應(yīng)液進行監(jiān)控，目標(biāo)化合物的純度為62％，接著用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8左右，凍干移除水分，得到的固體用薄層層析方法(型號：GF254正相硅膠，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝12:1,V/V)對目標(biāo)產(chǎn)物進行分離得到4,4’-亞甲基帕羅西汀二聚物90mg，HPLC純度99.6％，產(chǎn)率49％。上述僅對本發(fā)明的優(yōu)選實施例做了詳細說明，本發(fā)明不限于上述實施例，任何對本發(fā)明的變換和變型都歸屬本發(fā)明的保護范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3