本發(fā)明涉及一種沃賽汀的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氫溴酸沃賽汀(Vortioxetine hydrobromide)，化學(xué)名稱為：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，分子式：C18H22N2S·HBr；分子量：379.36，結(jié)構(gòu)式如下：
氫溴酸沃賽汀是由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)在美國推出的抑郁癥藥物。氫溴酸沃賽汀可抑制五羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受體拮抗劑的作用。沃賽汀作用的多樣性使其在幾個系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。每種作用機制的相對貢獻(xiàn)尚未確定。沃賽汀是第一個具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。氫溴酸沃賽汀于2013年9月獲FDA批準(zhǔn)，商品名為Brintellix。
目前沃賽汀的主要合成路線是：以2,4-二甲基苯硫酚和2-氟硝基苯為起始原料，縮合得到硫醚芳硝基化合物，再還原為氨基，然后與N-丁氧羰基亞氨基二乙酸進(jìn)行縮合得到3,5-環(huán)縮二氨酸，最后經(jīng)甲硼烷還原、脫Boc保護基得到沃賽汀。合成路線如下所示：
該路線反應(yīng)步驟過長，涉及到硝基還原、硼烷還原、脫保護等，工藝較為繁瑣，且使用易燃易爆、毒性大的硼烷制備沃賽汀，存在很大的安全隱患，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發(fā)明提供了一種沃賽汀的制備方法。該方法利用2-溴苯胺與亞硝酸鈉水溶液、濃硫酸反應(yīng)得到活性中間體，然后將哌嗪的甲醇溶液滴加入其中得到中間體A，中間體A調(diào)堿后與2,4-二甲基苯硫酚合成目標(biāo)產(chǎn)物沃賽汀。該方法的合成路線短，工藝簡單，產(chǎn)品的收率高，適宜于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種沃賽汀的制備方法，其特征是，在濃硫酸存在下，2-溴苯胺與亞硝酸鈉反應(yīng)得到活性中間體；然后再與哌嗪反應(yīng)得到中間體A，中間體A調(diào)堿后與2,4-二甲基苯硫酚合成目標(biāo)產(chǎn)物沃賽汀。
反應(yīng)方程式如下所示。
具體步驟如下：
1)將2-溴苯胺溶于乙醇中，加入亞硝酸鈉水溶液和濃硫酸，40～50℃下反應(yīng)1～3h后得到活性中間體(體系1)；
2)將哌嗪溶于甲醇中，滴加到體系1中，0～10℃下保溫反應(yīng)2～5小時；經(jīng)萃取、洗滌、干燥、蒸餾得到中間體A；
3)將中間體A分散于有機溶劑中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，加入2,4-二甲基苯硫酚，80～90℃下反應(yīng)3～6個小時，反應(yīng)完畢后經(jīng)過萃取、洗滌、干燥、蒸餾得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪。
所述步驟3)的有機溶劑為DMF、甲苯中任意一種；
所述步驟2)的滴加時間控制在2h以內(nèi)。
所述濃硫酸與化合物1的摩爾比為1.1～1.3:1。所述亞硝酸鈉與化合物1的摩爾比為1.1～1.3:1；
所述哌嗪與化合物1的摩爾比為1.1～1.4:1。
所述2,4-二甲基苯硫酚與中間體A的摩爾比為1.1～1.5：1。
本發(fā)明的有益效果：
1、本發(fā)明的合成路線短，可操作性較強，后處理簡單，同時不再使用易燃易爆、毒性大的硼烷，降低了操作的危險性。
2、本發(fā)明采用的原料簡單易得，制備方法簡單，產(chǎn)品收率高(≥85％)，質(zhì)量好(純度≥96.5％)，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此：
實施例1：沃賽汀的制備
1)將100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入350ml亞硝酸鈉水溶液(濃度2mol/L)、39ml濃硫酸(質(zhì)量濃度98％)，然后升溫至40-50℃，保溫反應(yīng)2h后得到活性中間體(體系1)；
2)將60.5g哌嗪溶于300ml甲醇中，滴加到體系1中，體系溫度控制在0-10℃；保溫反應(yīng)3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有機相用30ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干，得到中間體A 130.0g；收率為93.0％。
3)將中間體A 100g分散于400mlDMF中，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，加入64.5g 2,4-二甲基苯硫酚，控制溫度80-90℃攪拌反應(yīng)4.5個小時，反應(yīng)完畢后用200ml二氯甲烷萃取，有機相50ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪116.4g，收率為94.1％；總收率為87.5％，純度為99.1％，ESI(m/z)：298。
實施例2：沃賽汀的制備
1)將100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入330ml亞硝酸鈉水溶液(濃度2mol/L)、41ml濃硫酸(質(zhì)量濃度98％)，40-50℃下反應(yīng)2h后得到活性中間體(體系1)；
2)將60.0g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中，滴加到體系1中，體系溫度控制在0-10℃；保溫反應(yīng)3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有機相用30ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干，得到中間體A131.5g；收率為93.9％；
3)將中間體A 100g分散于400mlDMF中，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，加入64.0g 2,4-二甲基苯硫酚，控制溫度80-90℃反應(yīng)，攪拌反應(yīng)4-5個小時，反應(yīng)完畢后用200ml二氯甲烷萃取，有機相用50ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.1g，收率為93.1％，總收率為87.4％；純度為98.7％，ESI(m/z)：298。
實施例3：沃賽汀的制備
1)將100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中，加入320ml亞硝酸鈉水溶液(濃度2mol/L)、40ml濃硫酸(質(zhì)量濃度98％)，控溫40-50℃下反應(yīng)2h后得到活性中間體(體系1)；
2)將59g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中，滴加到體系1中，體系溫度控制在0-10℃；保溫反應(yīng)3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有機相用30ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干，得到中間體A130.3g；收率為93.2％；
3)將中間體A100g分散于400ml甲苯中，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，加入63.0g 2,4-二甲基苯硫酚，控制溫度80-90℃反應(yīng)，攪拌反應(yīng)4-5個小時反應(yīng)完畢后用200ml二氯甲烷萃取，有機相用50ml飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后，抽濾、蒸餾至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.9g，收率為93.7％，總收率為87.3％；純度為99.0％，ESI(m/z)：298。