本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用一鍋法合成魯米諾或異魯米諾的方法。
背景技術(shù)：
化學(xué)發(fā)光是指在一些特殊的化學(xué)反應(yīng)中發(fā)出可見光的現(xiàn)象，其發(fā)光機(jī)理是反應(yīng)體系中的某些物質(zhì)吸收了反應(yīng)釋放的能量而由基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，從激發(fā)態(tài)返回基態(tài)時將能量以光輻射的形式釋放出來，產(chǎn)生發(fā)光現(xiàn)象。在眾多的化學(xué)發(fā)光試劑當(dāng)中，魯米諾類試劑因具有較高的發(fā)光量子產(chǎn)率和較好的水溶性，可與多種氧化劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，已成為應(yīng)用最廣泛的化學(xué)發(fā)光試劑。其發(fā)光機(jī)理為氧化反應(yīng)發(fā)光，它們在堿性條件下通過辣根過氧化物酶催化，被雙氧水氧化生產(chǎn)其回到氨基臨苯二酸的激發(fā)態(tài)中間體，當(dāng)其回到基態(tài)時即會發(fā)出光子。因此，魯米諾類試劑有良好的應(yīng)用價值以及廣闊的市場需求前景。
目前制備魯米諾的方法，主要有如下幾條合成路線：
(一)以3-硝基鄰苯二甲酸為原料，與水合肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，用保險(xiǎn)粉還原得到魯米諾(J.Chem.Educ.,1934,Ⅱ:142～145)。該合成方法工藝路線簡單，但缺點(diǎn)在于：1，第一步反應(yīng)溫度高，需要225度；2，純化困難，第一步需用到高沸點(diǎn)物質(zhì)三乙二醇作溶劑，難以去除，而第二步所用還原劑保險(xiǎn)粉在反應(yīng)過程中會分解產(chǎn)生幾種無機(jī)雜質(zhì)，均難以去除；3，收率低，只有30％左右。
其合成路線如下：
(二)以3-硝基鄰苯二甲酸為原料，與硫酸肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，用保險(xiǎn)粉還原得到魯米諾(Org.Synth.1949,29,78以及Org.Synth.1949,29,8)。該合成方法在路線一上進(jìn)行了一些改進(jìn)，但缺點(diǎn)在于：1，用到劇毒物硫酸肼；2，第一步反應(yīng)溫度170度，溫度過高，對設(shè)備要求高；3，反應(yīng)產(chǎn)生大量廢液，第二步所用還原劑保險(xiǎn)粉在反應(yīng)過程中會分解產(chǎn)生幾種無機(jī)雜質(zhì)，均難以去除。
其合成路線如下：
(三)一鄰苯二甲酸酐為原料，用混酸硝化，得到3-硝基鄰苯二甲酸，用乙酸酐脫水，得到3-硝基鄰苯二甲酸酐，然后肼解，最后鐵粉還原得到魯米諾。該合成方法的缺點(diǎn)在于：1，合成路線較長；2，混酸硝化，產(chǎn)生大量酸性廢液；3，鐵粉還原，大量鐵渣廢物，對環(huán)境污染較大。
其合成路線如下：
目前制備異魯米諾的方法，主要有如下幾條合成路線：
(一)以4-硝基鄰苯二甲酸為原料，水水合肼環(huán)合得到4-硝基鄰苯二甲酰肼，再經(jīng)氯化亞錫還原制得異魯米諾(Journal of the Chemical Society,1937,p.26.31)。該合成方法工藝路線簡單，但缺點(diǎn)在于：1，第一步需要高溫反應(yīng)，200度以上；2，會產(chǎn)生大量的無機(jī)錫廢料，對環(huán)境污染很大，不符合綠色合成的要求，難以合適工業(yè)化大生產(chǎn)需求。
其合成路線如下：
(二)以N-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料，經(jīng)氯化亞錫還原后，還原產(chǎn)物再與水合肼經(jīng)環(huán)合得到異魯米諾(Journal of Heteracyclic Chemistry,1995,32,p.907～914；Bioorganic and Medicinal Chemistry,2010,18,p.1337～1343)。該合成方法的缺點(diǎn)在于：1，同樣的，該工藝也會產(chǎn)生大量無機(jī)錫廢料，對環(huán)境污染很大，不符合綠色合成的要求；2，反應(yīng)主原料N-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺價格昂貴，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。
其合成路線如下：
(三)以鄰苯二甲酰肼為原料，經(jīng)雙乙?；?，再亞硝化，然后堿性條件下脫保護(hù)，最后還原得到異魯米諾(專利：CN201510983063.8)。該合成方法的缺點(diǎn)在于：1，合成步驟繁瑣，用到基團(tuán)保護(hù)與脫保護(hù)步驟；2，引入毒性較高的中間體，亞硝基化合物；3，所用原料為Gabriel胺的副產(chǎn)物，其質(zhì)量不穩(wěn)定，批間差較大，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。
其合成路線如下：
鑒于上述制備魯米諾與異魯米諾的工藝存在廢料污染性嚴(yán)重，工藝繁瑣，設(shè)備要求高等問題，因此，尋找一種工藝簡潔，綠色合成魯米諾與異魯米諾的工業(yè)化生產(chǎn)方式具有非常重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種利用一鍋法合成魯米諾或異魯米諾的方法，該方法簡單、操作方便、成本較低、收率高、污染較小，且適于工業(yè)化生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：
一種利用一鍋法合成魯米諾或異魯米諾的方法，包括如下步驟：
1)以3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸為起始原料，與尿素在有機(jī)溶劑中回流3-10小時，3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與尿素的摩爾比為1:1-3，得到含3-硝基鄰苯二甲酰亞胺或4-硝基鄰苯二甲酰亞胺的混合產(chǎn)物A；
2)向混合產(chǎn)物A中加入水合肼水溶液，起始原料3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與水合肼的摩爾比為1:1-3，加熱回流1-5小時，得到含3-硝基鄰苯二甲酰肼或4-硝基鄰苯二甲酰肼的混合產(chǎn)物B；或向混合產(chǎn)物A中加入水合肼水溶液，起始原料3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與水合肼的摩爾比為1:1-3，加熱回流1-5小時，回流完成后冷卻至室溫，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，得到3-硝基鄰苯二甲酰肼或4-硝基鄰苯二甲酰肼粗品；
3)向混合產(chǎn)物B中加入催化劑和還原劑，起始原料3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與還原劑的摩爾比為1:1.5-4，在溫度為30-50℃下還原反應(yīng)3-8小時，得到含魯米諾或異魯米諾的混合產(chǎn)物C，混合產(chǎn)物C經(jīng)精制后，得到魯米諾或異魯米諾；或者向3-硝基鄰苯二甲酰肼或4-硝基鄰苯二甲酰肼粗品中加入水和氫氧化鈉，得到澄清狀的溶液，再加入催化劑和還原劑，起始原料3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與還原劑的摩爾比為1:1.5-4，在溫度為30-50℃下還原反應(yīng)3-8小時，得到含魯米諾或異魯米諾的混合產(chǎn)物D，將混合產(chǎn)物D經(jīng)精制后，得到魯米諾或異魯米諾。
魯米諾或異魯米諾的合成路線如下：
R1＝NO2(o-,m-)；R2＝NH2(o-,m-)
進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑為乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
進(jìn)一步，所述的水合肼水溶液的濃度為40wt％-80wt％。
進(jìn)一步，所述的催化劑為鈀碳、雷尼鎳和三氯化鐵中的一種，或者幾種。
進(jìn)一步，所述起始原料3-硝基鄰苯二甲酸或4-硝基鄰苯二甲酸與催化劑的質(zhì)量比為1:0.01-0.1。
進(jìn)一步，所述的還原劑為水合肼、甲酸、甲酸銨、甲酸肼和氫氣中的一種，或者幾種。
進(jìn)一步，當(dāng)還原劑含有氫氣時，反應(yīng)壓力為3-5atm。
進(jìn)一步，混合產(chǎn)物C精制的方法為：用濃鹽酸將混合產(chǎn)物的pH調(diào)節(jié)至3-4，再加熱至100℃，趁熱過濾，將濾液冷卻至沉淀析出完全，過濾，用去離子水洗滌濾餅，干燥，得到魯米諾或異魯米諾。
進(jìn)一步，于混合產(chǎn)物D精制的方法為：將混合產(chǎn)物D過濾，向?yàn)V液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，靜置直至沉淀析出完全，過濾，用去離子水洗滌濾餅，干燥，得到魯米諾或異魯米諾。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果在于：
1)該方法實(shí)現(xiàn)了將三步反應(yīng)在同一鍋內(nèi)完成，中間產(chǎn)物無需進(jìn)行任何純化處理，最終直接得到產(chǎn)品。
2)該方法合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，且所需的試劑均為常規(guī)試劑，所需的設(shè)備均為常規(guī)設(shè)備，價格低廉，因此，合成所需的成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
3)該方法合成的魯米諾以及異魯米諾的收率和純度高，魯米諾以及異魯米諾的收率都在80％以上，HPLC純度在98％以上，能充分滿足產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的需求以及市場的需求。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
一種利用一鍋法合成異魯米諾的方法，其步驟是：
1)向5000ml三口燒瓶中依次加入300g 4-硝基鄰苯二甲酸、90g尿素和2000ml乙酸，加熱至回流(110℃)，回流5小時，點(diǎn)板確認(rèn)4-硝基鄰苯二甲酸已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫(25℃)，得到含4-硝基鄰苯二甲酰亞胺的混合產(chǎn)物A，備用；
2)向三口燒瓶中加入200ml 80wt％的水合肼水溶液，加熱至回流(110℃)，回流3小時，點(diǎn)板確認(rèn)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫，得到含4-硝基鄰苯二甲酰肼的混合產(chǎn)物B，備用；
3)將混合產(chǎn)物B轉(zhuǎn)移至5L氫化釜中，加入3g 10wt％(以鈀含量計(jì))鈀碳，加熱至35℃，同時通入氫氣加壓至4atm，繼續(xù)保溫恒壓反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束后，將氫氣置換成氮?dú)?，?5wt％濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，繼續(xù)加熱至100℃，停止通入氮?dú)?，趁熱過濾，將濾液冷卻至10℃，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，將濾液進(jìn)行有機(jī)溶劑回收，濾餅用400ml去離子水洗滌，干燥，得到214g異魯米諾(4-氨基鄰苯二甲酰肼)。
收率：85％；HPLC：99.14％；顏色：白色；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(bs，2H)，7.74(d，1H)，6.97-7.06(m，2H)，6.18(bs，2H)，以下實(shí)施例不再贅述。
實(shí)施例2
一種利用一鍋法合成異魯米諾的方法，其步驟是：
1)向5000ml三口燒瓶中依次加入260g 4-硝基鄰苯二甲酸、78g尿素和2000ml二甲基甲酰胺，加熱至回流(110℃)，回流5小時，點(diǎn)板確認(rèn)4-硝基鄰苯二甲酸已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫(25℃)，得到含4-硝基鄰苯二甲酰亞胺的混合產(chǎn)物A，備用；
2)向三口燒瓶中加入160ml 80wt％的水合肼水溶液，加熱至回流(110℃)，回流3小時，點(diǎn)板確認(rèn)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫，得到含4-硝基鄰苯二甲酰肼的混合產(chǎn)物B，備用；
3)向三口燒瓶中加入25g雷尼鎳，攪拌均勻后加熱至50℃，攪拌下緩慢滴加100ml80wt％水合肼水溶液，滴加時間為2小時，滴加結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)5小時，點(diǎn)板確認(rèn)4-硝基鄰苯二甲酰肼已經(jīng)消耗完全，用35wt％濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，繼續(xù)加熱至100℃，趁熱過濾，將濾液冷卻至10℃，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，將濾液進(jìn)行有機(jī)溶劑回收，濾餅用300ml去離子水洗滌，干燥，得到179g異魯米諾(4-氨基鄰苯二甲酰肼)。
收率：82％，HPLC純度：98.65％，顏色：白色。
實(shí)施例3
一種利用一鍋法合成魯米諾的方法，其步驟是：
1)向5000ml三口燒瓶中依次加入260g 3-硝基鄰苯二甲酸、78g尿素和2000ml二甲基甲酰胺，加熱至回流(110℃)，回流5小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酸已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫(25℃)，得到含3-硝基鄰苯二甲酰亞胺的混合產(chǎn)物A，備用；
2)向三口燒瓶中加入160ml 80wt％的水合肼水溶液，加熱至回流(110℃)，回流3小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酰亞胺已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫，得到含3-硝基鄰苯二甲酰肼的混合產(chǎn)物B，備用；
3)向三口燒瓶中加入5g10wt％(以鈀含量計(jì))鈀碳，攪拌均勻后加熱至35℃，攪拌下緩慢滴加260g 85wt％甲酸水溶液，滴加時間為2小時，滴加結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)3小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酰肼已經(jīng)消耗完全，用35wt％濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，繼續(xù)加熱至100℃，趁熱過濾，將濾液冷卻至10℃，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，將濾液進(jìn)行有機(jī)溶劑回收，濾餅用300ml去離子水洗滌，干燥，得到182g魯米諾(3-氨基鄰苯二甲酰肼)。
收率：83％，HPLC純度：99.31％，顏色：類白色；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(bs，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.1-7.5(bs，2H)，6.36-6.98(m，2H)，以下實(shí)施例不再贅述。
實(shí)施例4
一種利用一鍋法合成魯米諾的方法，其步驟是：
1)向5000ml三口燒瓶中依次加入300g 3-硝基鄰苯二甲酸、90g尿素和2000ml乙酸，加熱至回流(110℃)，回流5小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酸已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫(25℃)，得到含3-硝基鄰苯二甲酰亞胺的混合產(chǎn)物A，備用；
2)向三口燒瓶中加入200ml 80wt％的水合肼水溶液，加熱至回流(110℃)，回流3小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酰亞胺已經(jīng)消耗完全，冷卻至室溫，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，得到3-硝基鄰苯二甲酰肼粗品，備用，將濾液進(jìn)行有機(jī)溶劑回收；
3)將3-硝基鄰苯二甲酰肼粗品和2000ml水依次加入到5000ml三口燒瓶中，攪拌下分批次添加45g氫氧化鈉，添加完成后，得到澄清狀的溶液，再向四口燒瓶中加入3g10wt％(以鈀含量計(jì))鈀碳，攪拌均勻后加熱至50℃，攪拌下分批次滴加160ml 80wt％水合肼水溶液，滴加時間為2小時，滴加結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)5小時，點(diǎn)板確認(rèn)3-硝基鄰苯二甲酰肼已經(jīng)消耗完全，過濾，向?yàn)V液中加入35wt％濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3-4，大量沉淀析出，沉淀析出完全后過濾，濾餅用300ml去離子水洗滌，干燥，得到201g魯米諾(3-氨基鄰苯二甲酰肼)。
收率：80％，HPLC純度：98.74％，顏色：類白色。