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一種制備Suvorexant中間體及其類似物的方法與流程

文檔序號(hào):12691216閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種制備式8A所示Suvorexant中間體及其類似物,或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法,其特征在于:

其中R為氫或C1~C6的烷基;

所述方法包括以下步驟:

c、將式3A化合物的氨基保護(hù)基脫去,得到式4A化合物,其中,Pg表示氨基保護(hù)基:

d、以式4A化合物制備得到式5A化合物:

e、以式5A制備得到式6A化合物:

f、將式6A化合物與式10A化合物反應(yīng)制備得到式7A化合物,其中L表示離去基團(tuán):

g、以式7A化合物制備得到式8A化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于:R為甲基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于:所述步驟d中,包括將式4A化合物依次與催化劑和還原劑反應(yīng)的步驟;所述催化劑為醋酸,還原劑為硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉;

所述步驟e中,包括將式5A化合物溶解于溶劑中,加入拆分劑的步驟;所述溶劑選自甲基叔丁基醚或四氫呋喃,拆分劑選自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸;

所述步驟f中,L為氯;

所述步驟g中,包含將式7A化合物于溶劑中與氫源試劑反應(yīng)的步驟;所述氫源試劑為氫氣、甲酸銨、環(huán)己烯或水合肼。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于:所述方法還包括以下步驟:

a、以式1A化合物為起始原料與式9A化合物反應(yīng)制備得到式2A化合物,其中,Pg表示氨基保護(hù)基:

b、將式2A化合物與丁烯酮反應(yīng)制備得到式3A化合物:

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于:所述步驟a中,包括在溶劑中,將式1A化合物與式9A在催化劑的存在下反應(yīng),再加入還原劑反應(yīng)的步驟;

優(yōu)選的,所述催化劑為醋酸;

優(yōu)選的,所述醋酸與式1A化合物的摩爾比為0.1~2:1,優(yōu)選1~1.1:1,更優(yōu)選1:1;

優(yōu)選的,所述溶劑為二氯甲烷、乙醇或四氫呋喃,優(yōu)選二氯甲烷;

優(yōu)選的,所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于:所述步驟b中,包括在溶劑中,將式2A化合物丁烯酮在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)的步驟;

所述溶劑為乙腈或四氫呋喃;所述有機(jī)堿為1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二雜氮二環(huán)[4.3.0]酮-5-烯、157-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、、N-甲基嗎啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于:Pg為叔丁氧羰基、芐氧羰基或笏甲氧羰基。

8.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法,其特征在于:

按照權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法制備得到式8A化合物,將式8A化合物與式11A化合物反應(yīng)制備得到式(Ⅰ)化合物:

其中,R為氫或C1~C6的烷基;X、X1為鹵原子;X優(yōu)選為Cl、X1優(yōu)選為Cl。

9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所述式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

10.權(quán)利要求9所述化合物作為制備中間體制備權(quán)利要求8所述式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物中的應(yīng)用。

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