本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種制備Suvorexant中間體及其類似物的方法。
背景技術(shù)：
：失眠癥是最普遍的睡眠障礙，約30-50％的成人曾表現(xiàn)出失眠癥狀，其中的10-15％已經(jīng)確診患了失眠癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因失眠造成的損失多達(dá)上百億美元。雖然失眠與很多嚴(yán)重的機(jī)體和精神疾病相關(guān)，但人們對(duì)它的關(guān)注度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，失眠僅被定義為其他疾病的癥狀，所以對(duì)它的認(rèn)識(shí)治療進(jìn)展也很小。目前，治療失眠的鎮(zhèn)靜催眠藥有以下幾類：抗抑郁類鎮(zhèn)靜劑、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥(BZD)、新型非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥(NBZD)，以及褪黑素受體抑制劑(MRA)。近些年來，隨著人們對(duì)睡眠控制的生物學(xué)基礎(chǔ)了解的越來越多，治療失眠的機(jī)制也在不斷地改善，其中值得一提的便是雙食欲素拮抗劑的出現(xiàn)。食欲素系統(tǒng)在各種物種間都得到了完整的繼承，并且與睡眠-覺醒狀態(tài)有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系，基因?qū)W研究表明食欲素受體拮抗劑可以用于治療失眠以及擾亂睡眠-覺醒生理節(jié)奏的疾病。食欲素是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)中樞覺醒及回饋系統(tǒng)的關(guān)鍵神經(jīng)肽，包括在下丘腦中產(chǎn)生的兩種神經(jīng)肽：食欲素A(OX-A，一種33氨基酸肽)和食欲素B(OX-B，一種28氨基酸肽)。食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)則是響應(yīng)食欲素信號(hào)的兩種受體，這兩種食欲素受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族。其中OX1R對(duì)食欲素信號(hào)的兩種受體，這兩種食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)則是響應(yīng)食欲素信號(hào)的兩種受體，這兩種食欲素受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族。其中OX1R對(duì)食欲素A的親和力比食欲素B要強(qiáng)1-2的數(shù)量級(jí)，OX2R則對(duì)兩種食欲素的親和力相當(dāng)。Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研發(fā)的雙食欲素受體拮抗劑，通過靶向阻斷使人難以入睡的食欲素而達(dá)到幫助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)它可以減少睡眠啟動(dòng)時(shí)間，改善患者睡眠質(zhì)量，副作用少，適于長(zhǎng)期治療。Suvorexant與其它睡眠藥物不同的是，一般睡眠藥物是按需服用，即只在需要的時(shí)候服用，治標(biāo)不治本，而Suvorexant是可以長(zhǎng)時(shí)間服用的藥物。神經(jīng)肽(Orexins)通常向人體傳遞各種保持清醒的訊息，是導(dǎo)致失眠的罪魁禍?zhǔn)?。Suvorexant通過阻斷神經(jīng)肽(Orexins)傳遞訊息，以達(dá)到治療失眠的效果。Suvorexant的分子結(jié)構(gòu)式如下：US7951797公開的Suvorexant制備方法：5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸與1-芐氧羰-(5R)-甲基-1,4-二疊氮烷鹽酸鹽，使用EDC、HOAt和NMM制備苯基(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3，-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二疊氮烷-1-羧酸鹽，使用氫氣和Pd(OH)2/C制備(7R)-7-甲基-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3,-三氮唑-2-基)苯甲酰]-1,4-二疊氮烷[胺]。隨后胺與2,5-二氯苯并惡唑在三乙胺中合成Suvorexant。WO2012148533和Org.ProcessRes.Dev.2011,15,367-375(OPRD)公開5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二疊氮烷-1-基)-苯并噁唑(二疊氮烷中間體)。制備二疊氮烷中間體是直接用弱堿將外消旋體4-[(2-氨基-乙基)-(5-氯苯并噁唑-2-基)氨基]丁基-2-酮-二甲基磺酸鹽拆分得到。以上路線中存在的缺點(diǎn)是：(1)對(duì)環(huán)境污染大，工藝操作不便起始原料使用劇毒化合物，在制備過程中還使用了重金屬催化劑，對(duì)環(huán)境污染很大，且操作人員必須佩戴防護(hù)用具才能工作，操作極為不便。(2)起始原料和試劑價(jià)格昂貴，原料浪費(fèi)大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高制備過程中使用的起始原料和重金屬催化劑價(jià)格均較昂貴，而且在合成步驟的倒數(shù)第二步才手性拆分，浪費(fèi)了近50％的原料，從而增加了生產(chǎn)成本。(3)合成總收率太低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)上述路線共有9步，總收率為12％左右，收率太低，不適合規(guī)?；a(chǎn)。因此，有解決上述路線中使用有毒物質(zhì)、成本高、路線長(zhǎng)和收率低的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種制備式8A所示Suvorexant中間體及其類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，：其中R為氫或C1～C6的烷基；所述方法包括以下步驟：c、將式3A化合物的氨基保護(hù)基脫去，得到式4A化合物，其中，Pg表示氨基保護(hù)基：d、以式4A化合物制備得到式5A化合物：e、以式5A制備得到式6A化合物：f、將式6A化合物與式10A化合物反應(yīng)制備得到式7A化合物，其中L表示離去基團(tuán)：g、以式7A化合物制備得到式8A化合物：進(jìn)一步地，R為甲基。進(jìn)一步地，所述步驟d中，包括將式4A化合物依次與催化劑和還原劑反應(yīng)的步驟；所述催化劑為醋酸，還原劑為硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。進(jìn)一步地，所述步驟e中，包括將式5A化合物溶解于溶劑中，加入拆分劑的步驟；所述溶劑選自甲基叔丁基醚或四氫呋喃，拆分劑選自D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸。進(jìn)一步地，所述步驟f中，L為氯。進(jìn)一步地，所述步驟g中，包含將式7A化合物于溶劑中與氫源試劑反應(yīng)的步驟；所述氫源試劑為氫氣、甲酸銨、環(huán)己烯或水合肼。進(jìn)一步地，所述方法還包括以下步驟：a、以式1A化合物為起始原料與式9A化合物反應(yīng)制備得到式2A化合物，其中，Pg表示氨基保護(hù)基：b、將式2A化合物與丁烯酮反應(yīng)制備得到式3A化合物：進(jìn)一步地，所述步驟a中，包括在溶劑中，將式1A化合物與式9A在催化劑的存在下反應(yīng)，再加入還原劑反應(yīng)的步驟。進(jìn)一步地，所述步驟a中，催化劑為醋酸。進(jìn)一步地，步驟a中，所述醋酸與式1A化合物的摩爾比為0.1～2:1，優(yōu)選1～1.1：1，更優(yōu)選1:1進(jìn)一步地，步驟a中，所述溶劑為二氯甲烷、乙醇或四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷。進(jìn)一步地，步驟a中，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。進(jìn)一步地，所述步驟b中，包括在溶劑中，將式2A化合物丁烯酮在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)的步驟。進(jìn)一步地，步驟b中，所述溶劑為乙腈或四氫呋喃；所述有機(jī)堿為1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯、1,5-二雜氮二環(huán)[4.3.0]酮-5-烯、157-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、N,N-二甲基-4-吡啶胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、、N-甲基嗎啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶。進(jìn)一步地，Pg為叔丁氧羰基、芐氧羰基或笏甲氧羰基。本發(fā)明還提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其特征在于：按照前述的方法制備得到式8A化合物，將式8A化合物與式11A化合物反應(yīng)制備得到式(Ⅰ)化合物：其中，R為氫或C1～C6的烷基；X、X1為鹵原子。進(jìn)一步地，X為Cl、X1為Cl。本發(fā)明還提供了前述的式4A、式5A、式6A或式7A所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明還提供了前述化合物作為制備中間體制備前述式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物中的應(yīng)用。本發(fā)明中:術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。術(shù)語(yǔ)“鹽”和“可藥用的鹽”是將化合物或其立體異構(gòu)體，與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。“氨基保護(hù)基”將指可連接至氨基上的氮原子從而保護(hù)所述氨基不參與反應(yīng)并且其可在后面的反應(yīng)中容易地除去的基團(tuán)。合適的氨基保護(hù)基包括，但不限于下述保護(hù)基：式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團(tuán)，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基團(tuán)，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO2-R″的N-磺?；苌?基團(tuán)，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。所述“離去基團(tuán)”指的是與適當(dāng)?shù)挠H核試劑反應(yīng)后可被替換的一個(gè)原子或者原子基團(tuán)。這類離去基團(tuán)在本領(lǐng)域是公知的，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。在本發(fā)明中，Suvorexant的關(guān)鍵中間體及其類似物命名為8A，當(dāng)8A中的R為CH3時(shí)，該中間體命名為化合物8，即為Suvorexant的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明的方法，通過全新的工藝路線合成化合物8，再以此為中間體制備Suvorexant，有效解決了現(xiàn)有制備Suvorexant的方法中使用有毒物質(zhì)、成本高、路線長(zhǎng)和收率低的問題，適合于工業(yè)化應(yīng)用具體優(yōu)點(diǎn)如下：(1)避免了現(xiàn)有技術(shù)中劇毒和價(jià)格昂貴的起始原料的使用。本發(fā)明合成路線中所用原料、試劑和催化劑均不是劇毒物質(zhì)，大部分溶劑可回收利用，不可回收的試劑處理也十分方便，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，整個(gè)合成工藝不需要高溫高壓，原料和試劑均為常規(guī)物質(zhì)，無(wú)劇毒，工作人員在操作過程中不需要做特別保護(hù)，操作過程簡(jiǎn)單易行。(2)極大降低了對(duì)環(huán)境的污染，工藝操作更簡(jiǎn)單可行，更適合規(guī)?；a(chǎn)。(3)避免了浪費(fèi)率高達(dá)50％的拆分工藝，提高了總收率，有效降低了生產(chǎn)成本作為更為具體的實(shí)施方法，本發(fā)明中的中間體化合物8是通過以下技術(shù)路線實(shí)現(xiàn)的：第一步：化合物2的合成：在反應(yīng)器皿中，預(yù)先加入無(wú)水乙醇，然后攪拌加入投料量的對(duì)甲氧基苯甲醛、無(wú)水硫酸鈉、冰醋酸，攪拌均勻后，再滴加投料量的Boc-乙二胺和乙醇混合后的混合液，升溫、反應(yīng)完畢后，降至室溫，加入投料量的三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌。反應(yīng)完全后加投料量的水?dāng)嚢杈鶆?，減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶液滴出，向殘余物中加投料量水，攪拌均勻后調(diào)節(jié)溶液pH值至酸性，用MTBE或乙醚萃取雜質(zhì)，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至堿性，用EA萃取，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品即化合物2。(b)化合物3的合成：在反應(yīng)器皿中加入投料量乙腈，攪拌加入化合物2，降溫后，滴加DBU、丁烯酮。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入投料量飽和氯化銨水溶液中，攪拌，EA萃取，EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品即化合物3。(c)化合物4的合成：在反應(yīng)器皿中，加入投料量的三氟乙酸，攪拌加入化合物3，滴加完畢后升溫，攪拌并使之反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加投料量的水，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至堿性，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液(即化合物4溶液)直接用于下一步。(d)化合物5的合成：在反應(yīng)器皿中，加入步驟(c)所得化合物4溶液，攪拌加入投料量的冰醋酸，室溫?cái)嚢枋怪磻?yīng)。反應(yīng)完畢后降溫至12℃，再分批加入投料量的三乙酰氧基硼氫化鈉，10℃保溫反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，滴加投料量的稀鹽酸，攪拌，分液，去水相，用DCM萃取雜質(zhì)，水相用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為堿性，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品即化合物5。(e)化合物6的合成：在反應(yīng)器皿中，加入化合物5、投料量的THF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加投料量的D-(+)-二苯甲酰酒石酸和THF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)完畢后，降溫至10℃，加入投料量的甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用投料量的甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固體酒石酸鹽。在另一的反應(yīng)器皿中，加入投料量的10％氫氧化鈉水溶液，攪拌加入上述固體酒石酸鹽，攪拌并解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6。(f)化合物7的合成：在反應(yīng)器皿A中，加入投料量的5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入投料量的草酰氯、DMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。另一反應(yīng)器皿B中，加入化合物6、投料量的三乙胺、3L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?，然后冰水浴降溫?℃，滴加反應(yīng)器皿A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃取，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7。(g)化合物8的合成：在鋼化氫化釜中，加入投料量的化合物7、甲醇、10％Pd/C，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)；反應(yīng)完全后用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8。(h)終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在反應(yīng)器皿中，加入投料量的化合物8、2,5-二氯苯并惡唑、三乙胺和乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用投料量的碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant。作為一種更為具體的實(shí)施方式，包括以下步驟：(a)化合物2的合成室溫下，將化合物1溶解于有機(jī)溶劑中，接著加入醋酸作為反應(yīng)助劑，再加入1～1.1當(dāng)量的氨基保護(hù)基(P保護(hù)基)保護(hù)的乙二胺，60～70℃反應(yīng)1～2h，然后降至室溫，加入還原劑，反應(yīng)1～2h，得化合物2；其中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、無(wú)水乙醇或四氫呋喃；醋酸與化合物1的摩爾比為0.1～1:1～2；氨基保護(hù)基為Boc、Cbz或Fmoc；還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉；還原劑與化合物1的摩爾比為1～1.5:1；(b)化合物3的合成將化合物2溶解于有機(jī)溶劑中，在0～10℃條件下加入有機(jī)堿和丁烯酮，然后在20～25℃條件下反應(yīng)3～5h，得化合物3；其中，有機(jī)溶劑為乙腈或四氫呋喃；有機(jī)堿為DBU、DBN、TBD、DABCO、ABCO、TBD、DMAP、TEA、DIPEA、DIEA、N-甲基嗎啉、二甲基吡啶、吡啶或三甲基吡啶；有機(jī)堿與化合物2的摩爾比為1:1.5～32；丁烯酮與化合物2的摩爾比為2～3:1；(c)化合物4的合成室溫下，將化合物3溶解于酸中于50℃～60℃條件下反應(yīng)0.5～1h使得氨基脫保護(hù)，形成化合物4；其中，酸為37％濃鹽酸或三氟乙酸；(d)化合物5的合成室溫下，向化合物4中，加入催化劑反應(yīng)0.5～1h，然后加入還原劑于10～15℃條件下反應(yīng)1～2h，得化合物5；其中，催化劑為冰醋酸，還原劑為硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，其與化合物4的摩爾比為1.5～2.5:1；(e)化合物6的合成將化合物5溶解于溶劑中，然后降溫至0～10℃加入拆分劑，于室溫反應(yīng)12-20h，再降溫至0～10℃，加入甲基叔丁基醚，攪拌至不再有固體析出，然后過濾，用甲基叔丁基醚淋洗，最后真空干燥，得酒石酸鹽，接著加入解鹽堿，攪拌反應(yīng)1～2h，得化合物6；其中，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇或水；拆分劑為D-(+)-酒石酸或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；解鹽堿為NaOH、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；拆分劑與化合物5的摩爾比為1.1～2:1；解鹽堿與化合物5的摩爾比為2～3:1；(f)化合物7的合成室溫下，將5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸溶解于有機(jī)溶劑中，然后降溫至0～5℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑DMF和?；瘎谑覝叵路磻?yīng)1～2h，生成5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯；其中，溶劑為二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃；?；瘎椴蒗Ｂ然蚵然瘉嗧?；催化劑DMF與5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的質(zhì)量比為0.05～0.1:1；酰化劑與5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的摩爾比為1～2:1；將化合物6溶解于有機(jī)溶劑中，然后加入堿，室溫?cái)嚢?～3h，然后降溫至0～5℃，加入5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯，于10～15℃反應(yīng)1～2h，得化合物7；其中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃；堿為三乙胺、DMAP或DIPEA；堿與化合物6的摩爾比為2～5:1；化合物6與5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的摩爾比為1:1.2～1.5；(g)化合物8的合成室溫下，將化合物7溶解于有機(jī)溶劑中，然后加入10％鈀炭，攪拌均勻后加入氫源，室溫反應(yīng)1～2h，得化合物8；其中，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或甲苯；氫源為氫氣、甲酸銨、環(huán)己烯或水合肼；氫源為氫氣時(shí)，常壓下通入氫氣，若為其他氫源，則添加量與化合物7的摩爾比為1.5～3:1；化合物7和10％鈀炭的質(zhì)量比為10～15:1；(h)Suvorexant的合成室溫下，將化合物8、2,5-二氯苯并惡唑和三乙胺混合，溶解于有機(jī)溶劑中，升溫至70～80℃，反應(yīng)2～5h，得最終產(chǎn)物Suvorexant。其中，有機(jī)溶劑為乙腈或四氫呋喃；化合物8與2,5-二氯苯并惡唑的摩爾比為1:1～1.5；三乙胺與化合物8的摩爾比為2～5:1。本發(fā)明中，化合物1-8對(duì)應(yīng)的中文名稱如下：化合物1：對(duì)甲氧基苯甲醛；化合物2：(N1-(4-甲氧基)-N2(P保護(hù)基)乙烷-1,2-二胺；化合物3：4((2((P保護(hù)基基)氨基)乙基)(4-甲氧基)氨基)-2-丁酮；化合物4：4-((2-氨基乙基)(4-甲氧基)氨基)-2-丁酮；化合物5：1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷；化合物6：(R)-1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷；化合物7：(R)-(4-(4-甲氧基芐基)-7-甲基1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；化合物8：(R)-(7-甲基1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。本發(fā)明中，英文縮寫對(duì)應(yīng)的中文如下：DBU:1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯；DBN:1,5-二雜氮二環(huán)[4.3.0]酮-5-烯；TBD:157-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯；DABCO:1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；ABCO:1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；DMAP:N,N-二甲基-4-吡啶胺；TEA:三乙胺；EA:乙酸乙酯；DIPEA:N，N-二異丙基乙胺。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例1(a)化合物2的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水乙醇(1.7L)，然后邊攪拌邊加入對(duì)甲氧基苯甲醛(200g，1.47mol)、無(wú)水硫酸鈉(104g，0.734mol)、冰醋酸(6g，0.1mol)，添加完畢后繼續(xù)攪拌10min，再滴加Boc-乙二胺(282g，1.763mol)和300mL乙醇混合后的混合液，滴畢，升溫至62℃反應(yīng)2h，然后降至室溫，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(343g，1.62mol)，攪拌1h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全后加400mL水?dāng)嚢?5min，然后減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶液滴出，向殘余物中加2L水，攪拌均勻后用濃度為2N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3，用乙醚萃取雜質(zhì)，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取產(chǎn)品，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品390g，收率95％。(b)化合物3的合成：在5L的反應(yīng)瓶中加入4L乙腈，接著邊攪拌邊加入390g化合物2然后降溫至10℃，滴加109gDBU、244g丁烯酮，滴加完畢后于25℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入20L飽和氯化銨水溶液中，攪拌15min，EA萃取產(chǎn)品，然后EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品484g，收率：99％。(c)化合物4的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入960mL三氟乙酸，邊攪拌邊滴加步驟(b)所得化合物3，滴加完畢后升溫至50℃，攪拌反應(yīng)30min，HPLC監(jiān)控，當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物置于55℃減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水1000mL，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為＝12，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液直接用于下一步。(d)化合物5的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入步驟(c)所得化合物4，然后邊攪拌邊加入82.3g冰醋酸，室溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)控，當(dāng)原料反應(yīng)1.5h～2h，降溫至12℃，再分批加入726g三乙酰氧基硼氫化鈉，添加完畢，10℃保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，滴加濃度為2N的鹽酸4.8L，攪拌30min，分液，去水相，用DCM萃取雜質(zhì)，水相用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品288g，收率：90％。(e)化合物6的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入280g化合物5、630mLTHF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加672gD-(+)-二苯甲酰酒石酸和560mLTHF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)16h，然后降溫至10℃，加入1.4L甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用700mL甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固體酒石酸鹽420g。在另一5L的反應(yīng)瓶中，加入10％的氫氧化鈉水溶液，邊攪拌邊加入上述固體酒石酸鹽，攪拌1h解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6，重119g，收率：43％。(f)化合物7的合成：在5L的反應(yīng)瓶A中，加入100g5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、150mL二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入64g草酰氯、10gDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。另一10L的反應(yīng)瓶B中，加入117g化合物6、100g三乙胺、3L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冰水浴降溫至2℃，滴加反應(yīng)瓶A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃取，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7，重180g，收率：85％。(g)化合物8的合成：在5L的鋼化氫化釜中，加入180g化合物7、1.8L甲醇、15g10％Pd/C，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完全后用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8，重124.2g，收率：99％。(h)終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入121g化合物8、61.6g2,5-二氯苯并惡唑、121g三乙胺和1.21L乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用1L碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant，重138.6g，收率：83％。實(shí)施例2(a)化合物2的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入乙醇(1.7L)，然后邊攪拌邊加入200g對(duì)甲氧基苯甲醛、104g無(wú)水硫酸鈉、6g冰醋酸，添加完畢后攪拌10min，再滴加282gBoc-乙二胺和300mL乙醇的混合液，滴畢，升溫至70℃反應(yīng)2h，然后降至室溫，加入343g三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌1h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后加400mL水?dāng)嚢?5min，然后減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶液滴出，向殘余物中加2L水，攪拌均勻；用2N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3，用MTBE萃取雜質(zhì)；水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取產(chǎn)品，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品398g，收率97％。(b)化合物3的合成：在5L的反應(yīng)瓶中加入4L乙腈，然后邊攪拌邊加入390g化合物2，降溫至10℃，滴加109gDBU、244g丁烯酮，滴加完畢后于25℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入20L飽和氯化銨水溶液中，攪拌15min，EA萃取產(chǎn)品，EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品484g，收率：99％。(c)化合物4的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入960mL三氟乙酸，邊攪拌邊滴加480g化合物3，滴加完畢后升溫至50℃，攪拌反應(yīng)30min，HPLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全，將反應(yīng)物置于55℃減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水1000mL，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液(化合物4)直接用于下一步。(d)化合物5的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入上述所得化合物4，然后邊攪拌邊加入82.3g冰醋酸，室溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)控。待原料反應(yīng)1.5h～2h,降溫至28℃，再分批加入726g三乙酰氧基硼氫化鈉，添加完畢，10℃保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，滴加濃度為2N的鹽酸4.8L，攪拌30min，分液，去水相，DCM萃取雜質(zhì)；水相用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得產(chǎn)品的DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品294g，收率：92％。(e)化合物6的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入288.4g化合物5、650mLTHF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加690gD-(+)-二苯甲酰酒石酸和560mLTHF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)16h，然后降溫至10℃，加入1.40L甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用700mL甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得白色固體酒石酸鹽433g。在另一5L的反應(yīng)瓶中，加入10％的氫氧化鈉水溶液，攪拌下加入上述433g固體酒石酸鹽，攪拌1h解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6，重123g，收率：43％。(f)化合物7的合成：在5L的反應(yīng)瓶A中，加入100g5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、150mL二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入64g草酰氯、10gDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。另一10L的反應(yīng)瓶B中，加入123g化合物6、100g三乙胺、3L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?h，然后冰水浴降溫至0℃，滴加A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7，重193g，收率：87％。(g)化合物8的合成：在5L的鋼化氫化釜中，加入190g化合物7、1.8L甲醇、15g10％鈀碳，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8，重131g，收率：99％。(h)最終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入130g化合物8、66.2g2,5-二氯苯并惡唑、130g三乙胺、1.21L乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)4h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用1L碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant，重149g，收率：83％。實(shí)施例3(a)化合物2的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入乙醇(3.4L)，然后邊攪拌邊加入400g對(duì)甲氧基苯甲醛、208g無(wú)水硫酸鈉、12g冰醋酸，添加完畢后繼續(xù)攪拌10min，再滴加564gBoc-乙二胺和600mL乙醇的混合液，滴畢，升溫至70℃反應(yīng)2h，然后降至室溫，加入686g三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌1h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后加水800mL，攪拌15min，然后減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水4L，攪拌均勻后用濃度為2N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3，用MTBE萃取雜質(zhì)，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取產(chǎn)品，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品797g，收率97％。(b)化合物3的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入乙腈8L，接著邊攪拌邊加入780g化合物2，然后降溫至10℃，滴加218gDBU、488g丁烯酮；滴加完畢后于25℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入40L飽和氯化銨水溶液中，攪拌15min，EA萃取產(chǎn)品，然后EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品967g，收率：99％。(c)化合物4的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入2L三氟乙酸，邊攪拌邊滴加960g化合物3，滴畢升溫至50℃，攪拌反應(yīng)30min，HPLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全，將反應(yīng)物置于55℃減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水2L，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液(化合物4)直接用于下一步。(d)化合物5的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入上述化合物4，然后邊攪拌邊加入165g冰醋酸，室溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)控。待原料反應(yīng)1.5h～2h，降溫至20℃，再分批加入1.45kg三乙酰氧基硼氫化鈉，添加完畢，10℃保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，待反應(yīng)完全后，滴加濃度為2N的鹽酸10L，攪拌30min，分液，去水相，用DCM萃取雜質(zhì)，水相用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品582g，收率：91％。(e)化合物6的合成：在10L的反應(yīng)瓶中，加入575g化合物5、1.3LTHF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加1.38kgD-(+)-二苯甲酰酒石酸和1.2LTHF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)16h，然后降溫至10℃，加入3L甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用1.5L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固體酒石酸鹽867g。在另一10L的反應(yīng)瓶中，加入10％的氫氧化鈉水溶液，邊攪拌邊加入上述867g固體酒石酸鹽，攪拌1h解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6，重245g，收率：43％。(f)化合物7的合成：在10L的反應(yīng)瓶A中，加入200g5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、300mL二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入128g草酰氯、20gDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。另一10L的反應(yīng)瓶B中，加入245g化合物6、200g三乙胺、6L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?h，然后冰水浴降溫至0℃，滴加反應(yīng)瓶A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃取，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7，重387g，收率：87％。(g)化合物8的合成：在10L的鋼化氫化釜中，加入380g化合物7、3.5L甲醇、20g10％鈀碳，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8，重260g，收率：99％。(h)最終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在5L的反應(yīng)瓶中，加入260g化合物8、132g2,5-二氯苯并惡唑、260g三乙胺、2.5L乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)4h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用1L碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant，重300g，收率：83％。實(shí)施例4(a)化合物2的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入乙醇(8.5L)，然后邊攪拌邊加入1kg對(duì)甲氧基苯甲醛、500g無(wú)水硫酸鈉、30g冰醋酸，添加完畢后繼續(xù)攪拌10min，再滴加1.4kgBoc-乙二胺和1.5L乙醇的混合液，滴畢，升溫至67℃反應(yīng)2h，然后降至室溫，加入1.7kg三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌1h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后加水2L，攪拌15min，然后減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水10L，攪拌均勻后用濃度為2N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3，用MTBE萃取雜質(zhì)，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取產(chǎn)品，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品1.97kg，收率96％。(b)化合物3的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入乙腈18L，接著邊攪拌邊加入1.95kg化合物2，然后降溫至10℃，滴加540gDBU、1.22kg丁烯酮，滴加完畢后于20℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入100L飽和氯化銨水溶液中，攪拌15min，EA萃取產(chǎn)品，然后EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品2.421kg，收率：99％。(c)化合物4的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入960mL三氟乙酸，邊攪拌邊滴加2.4kg化合物3，滴加完畢后升溫至50℃，攪拌反應(yīng)30min，HPLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物置于55℃減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水5L，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液(化合物4)直接用于下一步，收率＝100％。(d)化合物5的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入上述化合物4，然后邊攪拌邊加入410g冰醋酸，室溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)控。待原料反應(yīng)反應(yīng)1.5h～2h，降溫至10℃，再分批加入3.63kg三乙酰氧基硼氫化鈉，添加完畢，10℃保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，滴加濃度為2N的鹽酸24L，攪拌30min，分液，去水相，用DCM萃取雜質(zhì)，水相用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品1.47g，收率：92％。(e)化合物6的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入1.4kg化合物5、3.2LTHF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加3.36kgD-(+)-二苯甲酰酒石酸和2.8LTHF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)16h，然后降溫至10℃，加入7L甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用3.5L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固體酒石酸鹽2.11kg。在另一5L的反應(yīng)瓶中，加入10％的氫氧化鈉水溶液，邊攪拌邊加入上述2.11kg固體酒石酸鹽，攪拌1h解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6，重598g，收率：43％。(f)化合物7的合成：在20L的反應(yīng)瓶A中，加入500g5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、7.5L二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入320g草酰氯、50gDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。另一50L的反應(yīng)瓶B中，加入585g化合物6、500g三乙胺、15L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?h，然后冰水浴降溫至0℃，滴加反應(yīng)瓶A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7，重910g，收率：86％。(g)化合物8的合成：在20L的鋼化氫化釜中，加入900g化合物7、10L甲醇、50g10％鈀碳，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8，重620g，收率：99％。(h)最終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在20L的反應(yīng)瓶中，加入605g化合物8、300g2,5-二氯苯并惡唑、605g三乙胺、6L乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)4h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用1L碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant，重692g，收率：83％。實(shí)施例5(a)化合物2的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入乙醇(17L)，然后邊攪拌邊加入2kg對(duì)甲氧基苯甲醛、1kg無(wú)水硫酸鈉、60g冰醋酸，添加完畢后繼續(xù)攪拌10min，再滴加2.82kgBoc-乙二胺和3L乙醇的混合液，滴畢，升溫至70℃反應(yīng)2h，降至室溫，加入3.43kg三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌1h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，加水4L，攪拌15min，然后減壓濃縮反應(yīng)液至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水20L，攪拌均勻后用濃度為2N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，用MTBE萃取雜質(zhì)，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取產(chǎn)品，EA相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淺黃色油狀物產(chǎn)品3.977kg，收率97％。(b)化合物3的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入乙腈40L，接著邊攪拌邊加入3.9kg化合物2，然后降溫至10℃，滴加1kgDBU、2.44kg丁烯酮，滴加完畢后于20℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入200L飽和氯化銨水溶液中，攪拌15min，EA萃取產(chǎn)品，然后EA相依次用水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓濃縮得油狀物產(chǎn)品4.842kg，收率：99％。(c)化合物4的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入10L三氟乙酸，邊攪拌邊滴加4.8kg化合物3，滴加完畢后升溫至50℃，攪拌反應(yīng)30min，HPLC監(jiān)控。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物置于55℃減壓濃縮至無(wú)溶劑滴出，向殘余物中加水10L，攪拌溶解，然后用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為12，用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，取濾液(化合物4)直接用于下一步。(d)化合物5的合成：在100L的反應(yīng)瓶中，加入上述化合物4，然后邊攪拌邊加入823g冰醋酸，室溫?cái)嚢?h，HPLC監(jiān)控。待原料反應(yīng)完全后，降溫至25℃，再分批加入7.26kg三乙酰氧基硼氫化鈉，加畢，10℃保溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)反應(yīng)1.5h～2h，滴加濃度為2N的鹽酸50L，攪拌30min，分液，去水相，用DCM萃取雜質(zhì)，水相用10％的氫氧化鈉水溶液溶液pH值為12，再用DCM萃取產(chǎn)品，所得DCM相用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得油狀物產(chǎn)品2.97g，收率：93％。(e)化合物6的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入2.9kg化合物5、7LTHF，攪拌溶解，然后降溫至10℃，滴加7.16kgD-(+)-二苯甲酰酒石酸和6LTHF的混合液，滴畢，室溫反應(yīng)16h，然后降溫至10℃，加入14L甲基叔丁基醚，攪拌1h，待固體不再析出后過濾，固體用7L甲基叔丁基醚淋洗，然后置于45℃真空干燥，得到白色固體酒石酸鹽4.5kg。在另一5L的反應(yīng)瓶中，加入10％的氫氧化鈉水溶液，邊攪拌邊加入上述4.5kg固體酒石酸鹽，攪拌1h解鹽，然后用DCM萃取產(chǎn)品，DCM相用水洗2次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃減壓濃縮，得到化合物6，重1.28kg，收率：43％。(f)化合物7的合成：在50L的反應(yīng)瓶A中，加入10kg5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸、1.5L二氯甲烷，冰浴降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入640g草酰氯、100gDMF，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。另一100L的反應(yīng)瓶B中，加入1.25kg化合物6、1kg三乙胺、30L二氯甲烷，室溫?cái)嚢?h然后冰水浴降溫至0℃，滴加反應(yīng)瓶A中混合液，滴畢，置于10℃反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水稀釋，再用DCM萃，DCM相用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后在45℃減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠(60-120目)過柱，洗脫劑為2％甲醇/二氯甲烷體系，濃縮得棕色油狀液體的化合物7，重1.98kg，收率：88％。(g)化合物8的合成：在50L的鋼化氫化釜中，加入1.95g化合物7、20L甲醇、100g10％鈀碳，攪拌，用氫氣鋼瓶通入氫氣，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完全后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，甲醇洗滌濾餅，濾液置于50℃減壓濃縮，得油狀物化合物8，重1.344g，收率：99％。(h)最終產(chǎn)物Suvorexant的合成：在50L的反應(yīng)瓶中，加入1.34g化合物8、660g2,5-二氯苯并惡唑、1.3kg三乙胺、12L乙腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系升溫至70℃，攪拌反應(yīng)4h，HPLC監(jiān)控。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，55℃減壓濃縮，殘留物使用1L碳酸氫鈉溶液稀釋，然后用DCM萃取，合并DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后置于45℃減壓濃縮，使用硅膠(60-120目)過柱，用2％甲醇/二氯甲烷做洗脫劑，得白色固體Suvorexant，重1.57g，收率：85％。實(shí)施例6本發(fā)明方法的工藝篩選：下述工藝篩選中，其他條件如實(shí)施例1中所述。(1)制備化合物2的工藝篩選室溫下，以無(wú)水乙醇為溶劑，醋酸與化合物1的摩爾比與反應(yīng)時(shí)間及其原料化合物1剩余量的關(guān)系如下表1所示。表1結(jié)果顯示，醋酸與化合物1摩爾比在1.0～1.1:1時(shí)，效果顯著較優(yōu)。室溫下，都在1倍摩爾量醋酸催化劑情況下，不同溶劑與反應(yīng)時(shí)間及原料化合物1的剩余量如下表2所示。表2溶劑1小時(shí)化合物1剩余2小時(shí)化合物1剩余3小時(shí)化合物1剩余無(wú)水乙醇78％54％46％二氯甲烷2％0.5％0.2％四氫呋喃75％63％41％結(jié)果顯示，二氯甲烷效果顯著較優(yōu)。(2)制備化合物3的工藝篩選室溫下，以乙腈為溶劑，DBU為有機(jī)堿，丁烯酮與化合物2的摩爾比與反應(yīng)時(shí)間及其化合物2的剩余量的關(guān)系如下表3所示。表3摩爾比1小時(shí)2小時(shí)3小時(shí)4小時(shí)1.063％51％47％45％2.045％36％13％1.2％3.031％8％0.7％0.5％結(jié)果顯示，丁烯酮與化合物2的摩爾比在2～3：1時(shí)，效果較佳。(3)制備化合物6的工藝篩選表4為不同拆分劑在不同溶劑中拆分，得到化合物6的收率。表4結(jié)果顯示，D-(+)-二苯甲酰酒石酸效果最佳。綜上所述，本發(fā)明的方法，通過全新的工藝路線合成化合物8，再以此為中間體制備Suvorexant，有效解決了現(xiàn)有制備Suvorexant的方法中使用有毒物質(zhì)、成本高、路線長(zhǎng)和收率低的問題，適合于工業(yè)化應(yīng)用。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3