本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類一氧化氮(no)供體型香豆素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法及醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的主要?dú)⑹种?。臨床上用于治療惡性腫瘤的藥物有多種，但由于其存在的毒副作用，耐藥性及低選擇性等不足，使得多數(shù)腫瘤患者缺乏有效治療。因此，尋找藥效高、毒副作用小的新型抗腫瘤藥物任重道遠(yuǎn)。
天然產(chǎn)物長期以來被認(rèn)為是有效治療藥物的重要來源。從天然產(chǎn)物中尋找新藥或先導(dǎo)化合物的研究是當(dāng)前國內(nèi)外創(chuàng)制新藥的重要研究方向和非?；钴S的研究領(lǐng)域。除了從天然產(chǎn)物直接研究開發(fā)成有效的治療新藥物外，天然產(chǎn)物還是新藥開發(fā)所依賴的新先導(dǎo)化合物取之不盡的源泉。以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，結(jié)合結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系研究進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和類似物合成，以提高藥效和降低毒性，已經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的重要途徑，而且已經(jīng)取得了豐碩的成果。香豆素類化合物廣泛存在于自然界中，具有抗菌、抗凝、抗氧化、抗炎和抗腫瘤等多種生理活性；其分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特，具有良好的熱力學(xué)和光化學(xué)穩(wěn)定性，易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并能方便地引入各種功能基團(tuán)，一直受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。近年來的研究表明，一些天然的香豆素類化合物能夠選擇性作用于腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞毒性低，如七葉內(nèi)酯，瑞香素、東莨菪素、新生霉素等(natl.cancerinst.2000,92,242-248；biochempharmacoll,2004,67(9):1778-1779)，為研發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物提供了良好的前景。由于天然香豆素類化合物存在抗腫瘤活性不夠強(qiáng)、水溶性較差或體內(nèi)代謝不穩(wěn)定、生物利用度低等缺陷，使其臨床應(yīng)用受到限制。因此，運(yùn)用藥物研發(fā)的一些理念和手段對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造及構(gòu)效關(guān)系研究成為藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)具有抗腫瘤作用的香豆素類化合物在c7位有羥基，c3位有取代基，一些具有高生物活性或具有臨床治療作用的7-羥基和c3位香豆素結(jié)構(gòu)修飾及改造物已見報(bào)道(eurjmedchem2013,68:103-110；bioorgmedchem,2013,21:7107-7117)，這為香豆素類化合物在抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)和利用提供了一定的理論依據(jù)。
no是體內(nèi)重要的效應(yīng)分子，參與許多重要的生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的no可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移(jmedchem,2008,51(15):4834-4838)。研究也表明，將具有一定抗腫瘤活性的化合物與呋咱氮氧化物偶聯(lián)，得到的偶聯(lián)物可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤效果(jmedchem,2014,57:9343-9356)。本發(fā)明在香豆素3-位通過連接橋與具有抗腫瘤作用的no供體相結(jié)合，設(shè)計(jì)、合成了ⅰ類no供體型香豆素衍生物?？紤]到藥物具有適合的脂水分配系數(shù)才能被充分吸收，達(dá)到較好的生物利用度，而胺基是藥物中最常見的基團(tuán)，在藥物分子中引入胺類結(jié)構(gòu)可以提高其水溶性，且常利于化合物通過氫鍵與生物靶標(biāo)結(jié)合，在其7-位引入氨基片段，以增加其水溶性，提高其生物利用度，設(shè)計(jì)、合成了ⅱ類no供體型香豆素衍生物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明首次公開了一類具有抗腫瘤活性的呋咱氮氧化物類no供體型的香豆素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法及醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物具有良好的抗腫瘤活性，因此，該類化合物可能適用于治療臨床上多種惡性腫瘤。
本發(fā)明公開的新化合物是通式i、ⅱ所示的no供體型香豆素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
通式i中：x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝1～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-，-(ch2)2nh(ch2)2-，-ch2ch＝chch2-或-ch2c≡cch2-；
通式ⅱ中：n＝1～6，x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝1～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-，-(ch2)2nh(ch2)2-，-ch2ch＝chch2-或-ch2c≡cch2-；r1代表nr1r2；r1和r2可相同或不同，并且彼此獨(dú)立地代表氫原子、c1-c6烷基、苯基、芐基、苯乙基或r1和r2與其所連接的氮原子一起形成五至七元脂肪雜環(huán)或芳雜環(huán)，該環(huán)基可任意地由下述相同或不同的取代基單取代至五取代，所述取代基包括：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基或羥基-(c1-c6)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為通式i所示的no供體型香豆素衍生物：
x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝2～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-，-ch2ch＝chch2-或-ch2c≡cch2-；
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為通式ⅱ所示的no供體型香豆素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
n＝2～6；x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝2～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-，-ch2ch＝chch2-或-ch2c≡cch2-；r1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、苯胺基、芐胺基、苯乙胺基、吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、n-甲基哌嗪基、n-乙基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式i中所示的一氧化氮供體型香豆素衍生物：
x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝2～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-或-ch2c≡cch2-；
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式ⅱ中所示的no供體型香豆素衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽：
n＝2～4；x代表-o-或-nh-；r代表-(ch2)n-，其中n＝2～6，-ch(ch3)ch2-，-ch(ch3)(ch2)2-，-(ch2)2o(ch2)2-，-ph(ch2)2-或-ch2c≡cch2-；r1代表氨基、二甲胺基、二乙胺基、苯胺基、芐胺基、苯乙胺基、哌啶基、嗎啡啉基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、n-乙基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。
具體來說，通式i、ⅱ中所示的香豆素衍生物優(yōu)選自下列化合物：
香豆素-3-羧酸-1,2-乙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,2-丙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,3-丙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,3-丁二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱；
香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
香豆素-3-羧氨基乙醇呋咱；
香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-((4-甲基)-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(2-氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-二甲氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-二乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-苯氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-芐氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(2-苯乙氨基)乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-哌啶基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-嗎啡啉基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[2-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]乙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(3-氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-二甲氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-苯氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-乙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,2-丙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丁二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
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7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
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7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
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7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
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7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
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7-(4-二乙氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
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7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
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7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(4-二甲氨基)丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
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7-(4-苯氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-(4-芐氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱；
7-(4-苯乙氨基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-哌啶基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-(1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-((4-甲基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
7-[4-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸異丙醇胺呋咱；
具體地講，通式i、ⅱ中所示的no供體型香豆素衍生物進(jìn)一步優(yōu)選自下列化合物：
香豆素-3-羧酸-1,3-丙二醇呋咱(i1)(化合物編號(hào)：i1，下同)；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁二醇呋咱(i2)；
香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(i3)；
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱(i4)；
香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(i5)；
香豆素-3-羧氨基乙醇呋咱(i6)；
香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(i7)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ1)；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ2)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ3)；
7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ4)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ5)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ6)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ7)；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ8)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ9)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ10)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ11)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ12)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ13)；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ14)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ15)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ16)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ17)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ18)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ19)；
7-(3-芐氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ20)；
7-[3-(1-哌啶基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ21)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ22)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ23)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ24)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(ⅱ25)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(ⅱ26)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(ⅱ27)；
7-(3-二乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ28)；
7-(3-苯乙氨基)丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ29)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ30)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ31)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ32)；
7-[3-(1-嗎啡啉基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(ⅱ33)；
7-[3-(1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(ⅱ34)；
7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(ⅱ35)；
7-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)]丙氧基香豆素-3-羧酸氨基丙醇呋咱(ⅱ36)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ37)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,3-丙二醇呋咱(ⅱ38)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ39)；
7-[4-((4-乙基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁二醇呋咱(ⅱ40)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ41)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸一縮乙二醇呋咱(ⅱ42)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ43)；
7-[4-((4-乙基)-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ44)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(ⅱ45)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸對羥基苯乙醇呋咱(ⅱ46)；
7-[4-(1-嗎啡啉基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ47)；
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸氨基乙醇呋咱(ⅱ48)；
本發(fā)明優(yōu)選化合物及其與可藥用酸的加合鹽構(gòu)成了本發(fā)明的完整部分；在可藥用酸中有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸等。
本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明通式i、ⅱ所述化合物的制備方法。
通式i中所示的no供體型香豆素衍生物通過下列方式制備：
以水楊醛(1)為原料，經(jīng)knovengel反應(yīng)得到香豆素-3-羧酸乙酯(2)，再經(jīng)水解、酸化得香豆素-3-羧酸(3)，香豆素-3-羧酸與socl2反應(yīng)制得相應(yīng)的酰氯(4)，在三乙胺催化下，與由苯硫酚為原料制得的相應(yīng)的羥烷基或氨烷基呋咱(5)反應(yīng)，得到目標(biāo)物(i)；合成路線如下：
其中，x、r的定義如前所述。
通式ⅱ中所示的no供體型香豆素衍生物通過下列方式制備：
以間二苯酚(1)為原料，經(jīng)vilsmeier-haack反應(yīng)得7-羥基苯甲醛(2)，經(jīng)knoevenagel反應(yīng)得到7-羥基香豆素-3-羧酸乙酯(3)，化合物(3)與二溴烷烴反應(yīng)，得到中間體(4)?；衔?4)再與相應(yīng)的胺類化合物(hr1)反應(yīng)得到化合物(6)，化合物(6)經(jīng)水解、酸化得到化合物(7)，在edci作用下，與由苯硫酚為原料制得的相應(yīng)的羥烷基或氨烷基呋咱(5)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)物(ⅱ)；合成路線如下：
其中，x、r、r1和n的定義如前所述。
這些中間體或目標(biāo)化合物均可按照常規(guī)分離技術(shù)加以純化，并且根據(jù)需要將其轉(zhuǎn)化為與可藥用酸成鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供本發(fā)明通式i、ⅱ化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，尤其是治療肝癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌和結(jié)腸癌藥物中的應(yīng)用。
下面是本發(fā)明部分化合物的藥理試驗(yàn)及結(jié)果：
體外抗癌活性測試
采用四甲基氮唑藍(lán)比色法(mtt)評價(jià)本發(fā)明的化合物對7種人癌細(xì)胞株的抗增殖活性。mtt法已廣泛用于大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選、細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及腫瘤放射敏感測定等。
細(xì)胞株：人肝癌細(xì)胞hepg-2、人宮頸癌細(xì)胞hela、人結(jié)腸癌細(xì)胞hct116和sw620、人乳腺癌細(xì)胞mcf-7和人肺癌a549。
實(shí)驗(yàn)方法：將化合物用dmso溶解，用pbs稀釋至所需濃度。取處于指數(shù)生長期、生長狀態(tài)良好的細(xì)胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使貼壁細(xì)胞脫落，制成每毫升含2×104-4×104個(gè)細(xì)胞的懸液。取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，每孔180μl，置恒溫co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。換液，加入受試液，每孔20μl，培養(yǎng)48小時(shí)。將四甲基氮唑藍(lán)加入96孔板中，每孔20μl，培養(yǎng)箱中反應(yīng)4小時(shí)。吸去上清液，加入dmso，每孔150μl，平板搖床上振搖5分鐘。用酶聯(lián)免疫檢測儀在波長為490nm處測定每孔的吸收度，計(jì)算細(xì)胞抑制率。
應(yīng)用spss(staffsticalpackageforthesocialscience)17.0通過機(jī)率單位加權(quán)回歸法(bliss法)計(jì)算ic50。部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4,表5所示。
表1本發(fā)明的化合物對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性(10μmol/l時(shí)的抑制率，％)
藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明涉及的no供體型香豆素衍生物能夠不同程度地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且大多數(shù)化合物具有很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。
具體實(shí)施方式：
下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
香豆素-3-羧酸(3)的合成
在干燥的100ml圓底燒瓶中，加入4.2ml(0.04mol)水楊醛、8.5ml(0.056mol)丙二酸二乙酯、25ml無水乙醇、2滴冰醋酸和0.5ml六氫吡啶，加熱回流2h。冷卻后將反應(yīng)物倒入水中，于冰水中結(jié)晶。抽濾得粗品香豆素-3-甲酸乙酯，重結(jié)晶得白色晶體7.5g，收率85.4％，m.p.92.0-93.0℃。
在100ml圓底燒瓶中，加入25ml95％的乙醇和naoh溶液(8g固體naoh溶于50ml水中)，6g(0.028mol)香豆素-3-甲酸乙酯，加熱回流15min。在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入70ml鹽酸水溶液中，即析出晶體。抽濾的粗品香豆素-3-甲酸，50％乙醇重結(jié)晶，得白色晶體香豆素-3-羧酸5.2g，收率95％，m.p.193.2-194.7℃。
香豆素-3-甲酰氯(4)
將香豆素-3-羧酸(4g,21.0mmol)溶于15ml氯化亞砜中，滴加4滴吡啶，70℃回流攪拌6h后，減壓蒸去過量的氯化亞砜，得淺黃色固體1.8g。粗品經(jīng)石油醚重結(jié)晶后得白色固體3.25g，收率82％，m.p.143.6～145.3℃。
1,4-丁炔二醇呋咱(5)的合成
將苯硫酚(12.1g,0.11mol)，氫氧化鈉(4.4g,0.11mol)溶于50ml95％乙醇中，加入由氯乙酸(11.4g,0.12mol)和碳酸鈉(6.35g，0.06mol)配成的100ml水溶液，室溫?cái)嚢?h，回流1h。冷卻至室溫后加入6mol/l鹽酸調(diào)ph＝2,減壓蒸去乙醇，有白色沉淀生成，過濾，得16.4g白色棒狀晶體2-苯硫基乙酸，收率89％，mp：60.1～62.0℃。
將2-苯硫基乙酸(16.0g,0.1mol)溶于65ml冰醋酸中，加入30％的過氧化氫(20ml，0.2mol)，室溫?cái)嚢?.5h，得無色澄清溶液，滴加95％的發(fā)煙硝酸(40ml,0.9mol)升溫至90℃反應(yīng)30min，冷卻至室溫,有白色針狀晶體3，4-二苯磺?；?1，2，5-噁二唑-2-氧化物析出，過濾干燥得14g，兩步收率76％,mp：154.2～156.0℃。
將呋咱(1g,2.7mmol)、1,4-丁炔二醇(0.86g,10.0mmol)溶于10ml四氫呋喃中，冰浴下緩慢滴加25％氫氧化鈉水溶液(0.5ml,3.0mmol)，冰浴攪拌，tlc跟蹤。約30mim后tlc(ea:pe＝1:2,v:v)顯示反應(yīng)已基本完全，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(4*30ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鈉干燥2h。濃縮，柱層析(流動(dòng)相為dcm:pe＝2:1,v:v)，濃縮，得白色固體0.54g，收率69％，m.p.116.1～118.0℃。
香豆素-3-羧酸-1,4-丁炔二醇呋咱(i4)的合成
將1,4-丁炔二醇呋咱(310mg,1.0mmol)、三乙胺(0.83ml,6.0mmol)溶于20mldcm中，在冰鹽浴中緩慢滴加香豆素-3-甲酰氯(312mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴畢轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢?，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約2h后tlc(ea:pe＝1:2,v:v)顯示反應(yīng)基本完全，加水100ml，dcm萃取(3*20ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液萃取1次，無水硫酸鈉干燥2h，濃縮至干。柱層析(流動(dòng)相為ea:pe＝1:4，v:v)，減壓蒸去流動(dòng)相，得白色固體380mg，收率79％，m.p.135.1～138.1℃；es-ms(m/z):505.1[m+na]+；ir(kbr,cm-1):2914.23,1762.89,1609.79,1556.82；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：8.64(s,1h),8.10(s,2h),7.79(s,1h),7.68(s,4h),7.40(s,2h),5.16(s,2h),5.04(s,2h)；
實(shí)施例2
參照實(shí)施例1的方法，制備香豆素-3-甲酰氯及3,4-二苯磺?；?1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
氨基乙醇呋咱(5)的制備
將nah(142mg,5.9mmol)、氨基乙醇(0.2ml,3.33mmol)加入50ml圓底燒瓶中，避光、冰鹽浴攪拌滴加已溶于thf的呋咱，即3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(0.5g,1.37mmol)，保持冰浴反應(yīng)。tlc檢測至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入水，etoac萃取后，有機(jī)層用飽和nacl洗，tlc檢測有機(jī)層點(diǎn)較單一。無水na2so4干燥后，減壓濃縮至干，稱重239mg。收率62％。
香豆素-3-羧酸-乙醇胺呋咱(i6)的合成
將乙醇胺呋咱(285mg,1.0mmol)、三乙胺(0.83ml,6.0mmol)溶于20mldcm中，在冰鹽浴中緩慢滴加香豆素-3-甲酰氯(312mg,1.2mmol)的dcm溶液，滴畢轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢瑁瑃lc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約2h后tlc(meoh:dcm＝1:20,v:v)顯示反應(yīng)基本完全，加水100ml，dcm萃取(3*20ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液萃取1次，無水硫酸鈉干燥2h，濃縮至干。柱層析，流動(dòng)相為meoh:dcm＝1:30，減壓蒸去流動(dòng)相，得淺黃色固體320mg，收率68％，m.p.142.3～145.7℃。es-ms(m/z):498.3[m+na]+；ir(kbr,cm-1)3273.41,3022.18,2924.72,1710.34,1650.40,1632.58；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),9.00(s,1h),8.07(d,j＝6.0hz,2h),7.74-7.63(m,5h),7.42(d,j＝7.0hz,2h),4.55(s,2h),3.70(s,2h).
實(shí)施例3
參照實(shí)施例1合成1,4-丁炔二醇呋咱。
2,4-二羥基苯甲醛的合成
在500ml三口燒瓶中加入dmf(19ml,210mmol)和乙腈(100ml)，室溫下充分?jǐn)嚢?。在冰浴條件下緩慢滴加三氯氧磷(19ml,250mmol)，1h滴加完畢，再在室溫下攪拌1h。將1,3-苯二酚(21g,190mmol)溶于乙腈中，再緩慢滴加到反應(yīng)溶液中，有白色沉淀生成，滴加完畢后溶液在冰浴下攪拌4h，室溫下攪拌2h。抽濾，用冰丙酮洗滌濾餅，所得固體在50℃中真空干燥至衡重。將固體轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，加入400ml水，50℃加熱攪拌30min，再室溫?cái)嚢?h，有粉紅色針狀固體析出。粗品經(jīng)硫代硫酸鈉脫色，50％乙醇重結(jié)晶后得白色針狀晶體18.5g，收率70.2％，m.p.134.2～135.8℃。
7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯的合成
在250ml圓底燒瓶中加入2,4-二羥基苯甲醛(10g,72.5mmol)及30ml無水乙醇，攪拌使之充分溶解。加入丙二酸二乙酯(17.2ml,101.9mmol)、六氫吡啶(0.57ml,5.76mmol)、冰乙酸(0.16ml,2.88mmol)，90℃加熱攪拌，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約15h后tlc(ea：pe＝1:2)顯示反應(yīng)基本完全。將反應(yīng)液降至室溫，加入200ml冰水，于-20℃下放置過夜。抽濾，得黃色固體12.4g，收率73％。粗品用95％乙醇重結(jié)晶，得淺黃色針狀固體10.8g，收率64％，m.p.191.7～192.5℃。
7-(3-溴丙氧基)香豆素-3-甲酸乙酯的合成
將7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯(2g,8.55mmol)、無水碳酸鉀(1.77g,12.8mmol)溶于20mldmf中，75℃下攪拌30min。加入1,3-二溴丙烷(2.6ml,25.6mmol)，繼續(xù)于75℃下攪拌反應(yīng)，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約30min后tlc(ea:pe＝1:2,v:v)顯示反應(yīng)基本完全。冷卻至室溫，加入dcm200ml，用水洗滌(5*30ml)，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鈉干燥2h。減壓濃縮至干，柱層析(流動(dòng)相為ea:pe＝1:4,v:v)。減壓蒸去溶劑，得白色固體2.53g，收率81％，m.p.152.3～152.9℃
7-[(3-嗎啉-1基)丙氧基]香豆素-3-甲酸的合成
將7-(3-溴丙氧基)香豆素-3-甲酸乙酯(354mg,1.0mmol)、無水碳酸鉀(276mg,2.0mmol)、嗎啉(0.26ml,3.0mmol)溶于10mldmf中，85℃回流攪拌，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約1h后tlc(meoh：dcm＝1:30,v:v)顯示反應(yīng)基本完全，將反應(yīng)混合物傾入100mldcm中，用水洗滌(4*30ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鈉干燥2h，減壓濃縮至干。柱層析(流動(dòng)相為ea:pe＝1:1,v:v)。減壓蒸去溶劑，得淺黃色固體260mg，收率72％。將產(chǎn)物在30％naoh的乙醇溶液中水解30min，再經(jīng)6mmol/l鹽酸酸化，減壓蒸干溶劑，加丙酮溶解、過濾，得黃色固體210mg，粗品不經(jīng)純化直接投入后續(xù)反應(yīng)中。
7-[(3-嗎啉-1-基)丙氧基]香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ22)
將7-[(3-嗎啉-1-基)丙氧基]香豆素-3-甲酸(330mg,0.10mmol)、1,4-丁炔二醇呋咱(460mg,0.15mmol)、dmap(60mg,0.05mmol)、tbab(320mg,0.10mmol)溶于10mldcm中，于冰浴下緩慢滴加edci(190mg,0.10mmol)的dcm溶液，滴畢轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢?，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。24小時(shí)后tlc(ea:pe＝1:1,v:v)顯示反應(yīng)基本完全。停止攪拌，將反應(yīng)液傾入100ml水中，dcm萃取(3*20ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，減壓濃縮。柱層析(流動(dòng)相為ea:pe＝1:1,v:v)，減壓蒸去溶劑，得黃色固體385mg，收率62％。es-ms(m/z):626.6[m+h]+；ir(kbr,cm-1):3512.33,2936.21,1760.60,1629.26,1555.59；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝21.3hz,1h),8.09(d,j＝2.5hz,2h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),7.66(s,2h),7.55(s,1h),6.91(d,j＝4.4hz,1h),6.81(s,1h),5.14(s,2h),5.00(s,2h),4.08(s,2h),3.74(s,4h),2.48(s,4h),2.40(s,2h),1.87(s,2h),1.59(s,2h),1.53(s,2h).
實(shí)施例4
參照實(shí)施例1合成1,4-丁炔二醇呋咱，參照實(shí)施例3合成7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯。
7-(4-溴丁氧基)香豆素-3-甲酸乙酯的合成
將7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯(2g,8.55mmol)、無水碳酸鉀(1.77g,12.8mmol)溶于20mldmf中，75℃下攪拌30min。加入1,4-二溴丁烷(3.06ml,25.6mmol)，繼續(xù)于75℃下攪拌反應(yīng)，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約30min后tlc(ea:pe＝1:2,v:v)顯示反應(yīng)基本完全。冷卻至室溫，加入dcm200ml，用水洗滌(5*30ml)，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鈉干燥2h。減壓濃縮至干，柱層析(流動(dòng)相為ea:pe＝1:4)。減壓蒸去溶劑，得白色固體2.6g，收率81％，m.p.140.6～141.0℃。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸的合成
將香豆素-c4-溴代中間體(369mg,0.1mmol)、無水碳酸鉀(276mg,2.0mmol)溶于10mldmf中，加入n-乙基哌嗪(0.52ml,3.0mmol)，50℃攪拌，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。約1h后tlc(meoh:dcm＝1:20)顯示反應(yīng)基本完全，將反應(yīng)混合物傾入100ml水中，dcm萃取(3*40ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，無水硫酸鈉干燥2h，減壓濃縮至干。柱層析(流動(dòng)相為meoh:dcm＝1:20)。減壓蒸去溶劑，得黃色油狀物284mg，收率71％。將產(chǎn)物在30％naoh的乙醇溶液中水解30min，再經(jīng)6mmol/l鹽酸酸化，減壓蒸干溶劑，加丙酮溶解、過濾，得黃色固體210mg，粗品不經(jīng)純化直接投入后續(xù)反應(yīng)中。
7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸1,4-丁炔二醇呋咱(ⅱ44)的合成
將7-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)]丁氧基香豆素-3-羧酸(370mg,0.10mmol)、1,4-丁炔二醇呋咱(460mg,0.15mmol)、dmap(60mg,0.05mmol)、tbab(320mg,0.10mmol)溶于10mldcm中，于冰浴下緩慢滴加edci(190mg,0.10mmol)的dcm溶液，滴畢轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢?，tlc跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。24小時(shí)后tlc(meoh:dcm＝1:10,v:v)顯示反應(yīng)基本完全。停止攪拌，將反應(yīng)液傾入100ml水中，dcm萃取(3*20ml)，有機(jī)相合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，減壓濃縮。柱層析(流動(dòng)相為meoh:dcm＝1:20,v:v)，減壓蒸去溶劑，得黃色固體430mg，收率65％。
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