本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺的制備方法。

2、

背景技術(shù)：

色瑞替尼(ceritinib)是堿類藥物的ALT(+)靶向抑制劑，適用為對(duì)克唑替尼(crizotinib)治療后已進(jìn)展或不能耐受的間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療，于2015.4月由美國食品藥品監(jiān)督管理局首先批準(zhǔn)上市。

目前的現(xiàn)有技術(shù)中，WO2016138648中就介紹了關(guān)于色瑞替尼及其中間體的制備方法，但是制備方法操作繁瑣，反應(yīng)安全性差，且實(shí)驗(yàn)周期長，反應(yīng)時(shí)間長達(dá)38h。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成簡單、安全、收率高且易于放大生產(chǎn)的2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

2-氨基苯硫酚在堿性條件下分別與溴代異丙烷、2,4,5-三氯嘧啶發(fā)生兩次親核取代反應(yīng)，然后在稀有金屬的催化下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺。

稀有金屬為鎢酸鈉、鎢酸、鎢酸鈣、鉬酸鈉、鉬酸銨或磷鎢酸鈉，優(yōu)選為為鎢酸鈉。

反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種混合，優(yōu)選為乙酸乙酯或乙腈。

所述的2-氨基苯硫酚、溴代異丙烷與2,4,5-三氯嘧啶的反應(yīng)摩爾比為1:1:1～1:4:2，優(yōu)選為1:1:1。

所述的堿為碳酸鈉、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉或DBU，優(yōu)選為碳酸鈉或三乙胺。

本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，包括以下步驟：將2-氨基苯硫酚、乙酸乙酯、碳酸鈉，25℃下滴加溴代異丙烷，滴完升溫回流6小時(shí)，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶，升溫回流12h，反應(yīng)完全，降溫至25℃，加入鎢酸鈉，滴加30％雙氧水，升溫至60℃，反應(yīng)7-8小時(shí)，反應(yīng)完加水，分液，有機(jī)層干燥，蒸干，用乙醇重結(jié)晶，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺。

本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)一種2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備方法，包括以下步驟：將2-氨基苯硫酚、乙腈、三乙胺，25℃下滴加溴代異丙烷，滴完升溫回流6小時(shí)，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應(yīng)完全，降溫至25℃，加入磷鎢酸鈉，滴加30％雙氧水，升溫至60℃，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢，加水，析出固體，過濾，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥即得2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作和控制；

2)本發(fā)明的反應(yīng)采用一鍋法反應(yīng)，步驟短、收率高；

3)本發(fā)明反應(yīng)時(shí)間短，節(jié)約能源，利于環(huán)保；

4)本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，可以進(jìn)行百公斤級(jí)生產(chǎn)。

4、具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1 2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制備

將2-氨基苯硫酚(125g)、乙酸乙酯(4L)、碳酸鈉(254.4g)，25℃下滴加溴代異丙烷(123g)，滴完升溫回流6小時(shí)，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應(yīng)完全，降溫至25℃，加入鎢酸鈉(2.9g)，滴加30％雙氧水(700ml)，升溫至60℃，反應(yīng)7-8小時(shí)，反應(yīng)完加水，分液，有機(jī)層干燥，蒸干，用乙醇重結(jié)晶，干燥得產(chǎn)品280g，純度99.5％，收率：80.9％。

實(shí)施例2 2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺的制備

將2-氨基苯硫酚(125g)、乙腈(4L)、三乙胺(242.4g)，25℃下滴加溴代異丙烷(123g)，滴完升溫回流6小時(shí)，降溫至室溫，滴加2,4,5-三氯嘧啶(180g)，升溫回流12h，反應(yīng)完全，降溫至25℃，加入磷鎢酸鈉(4g)，滴加30％雙氧水(700ml)，升溫至60℃，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢，加水10L，析出固體，過濾，用水和乙醇混合液(1/1)淋洗，干燥得產(chǎn)品302g，純度98.9％，收率：87.2％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：

9.81(br,1H)，8.54(s,1H)，8.32(d,J＝4Hz，1H)，7.83-7.91(m,2H)，7.46-7.50(m,1H)，3.51-3.55(m,1H)，1.76(d,J＝2Hz，6H)。