本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種制備2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的方法。

2、

背景技術：

尼達尼布是VEGFR、PDGFR、FGFR和FLT3多種激酶抑制劑，由勃林格殷格翰研發(fā)的一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的藥物，于2014.10由美國食品藥品監(jiān)督管理局首先批準上市。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病預后不良，早期病例即使對激素治療有反應，生存期一般也僅有5年。

目前的現有技術中，如WO2009071524中就介紹了關于尼達尼布及其中間體的制備方法，但是制備方法繁瑣，收率低，并且光學純度低。CN102267934A中介紹了6-甲氧基羰基吲哚酮的制備方法，但是該方法使用金屬催化還原(鈀碳或雷尼鎳)容易發(fā)生重金屬殘留，處理不當帶到最終產品可對人產生傷害，且因為需要氫化還原，使用了氫化釜需要高壓氫化，易發(fā)生爆炸不安全。

3、

技術實現要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成簡單、安全、易于放大生產的2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備方法，具體技術方案如下：

(a)3-氨基苯甲酸與鹽酸羥胺在活化劑作用下，進行酯化反應得到(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸；

(b)(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸在硫酸條件下脫水，發(fā)生親電取代反應得到2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸；

(c)2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸發(fā)生還原反應，用酸調節(jié)pH，再進行萃取得到2-羰基吲哚酮-6-羧酸；

(d)2-羰基吲哚酮-6-羧酸在活化劑作用下進行酯化反應得到2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯。

所述步驟a中的活化劑為三氟乙醛、三溴乙醛或三氯乙醛，優(yōu)選三氯乙醛；反應溫度為40～100℃，優(yōu)選80～90℃；反應時間為1～10小時，優(yōu)選2～4小時；3-氨基苯甲酸與活化劑的摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選1:1.1～1:1.2。

所述步驟b中的反應溫度為40～110℃，優(yōu)選70～90℃；反應時間為8～24小時，優(yōu)選10～14小時。

所述步驟c的反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、DMF中的一種或多種，優(yōu)選甲醇；使用的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或醋酸，優(yōu)選鹽酸；調節(jié)pH為0-5，優(yōu)選1～2；使用的萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷；萃取次數為1-5次，優(yōu)選2～3次；反應溫度為40～80℃，優(yōu)選50～60℃；反應時間為2～8小時，優(yōu)選3～4小時。

所述步驟d的活化劑為三氯氧磷、草酰氯或氯化亞砜，優(yōu)選氯化亞砜；2-羰基吲哚酮-6-羧酸與活化劑的摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:1.1～1:1.5；打漿溶劑為甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷的一種或多種，優(yōu)選甲醇；反應溫度為20～65℃，優(yōu)選55～60℃；反應時間為1～10小時，優(yōu)選4～6小時。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)本發(fā)明反應條件溫和，易于操作和控制；

2)本發(fā)明的反應步驟的收率高；

3)本發(fā)明反應原料易得，成本低；

4)本發(fā)明無需使用鈀碳或重金屬還原劑，減少重金屬對環(huán)境的污染；

5)本發(fā)明生產工藝可以實現工業(yè)化，可以進行百公斤級生產。

4、具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。

實施例1 2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備

1、(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸的制備

在5L反應瓶中加入1.5L水，1kg硫酸鈉，水和三氯乙醛(180.4g，1.1mol)，緩慢的加入3-氨基苯甲酸(137g，1mol)和鹽酸的混合液，攪拌加入鹽酸羥胺的水溶液(6mol/L，500ml)，升溫至100度。攪拌2小時，反應完畢，自然降至室溫析出固體，抽濾，固體用水洗滌，60℃鼓風干燥至干，得白色晶狀固體(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸142g，收率68％。

2、2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將200ml硫酸加入反應瓶中，緩慢加入(E)-3-(2-(羥基亞胺)乙酰氨基)苯甲酸(100g，0.48mol)，攪拌，升溫至70度，攪拌14小時，反應完畢后，將反應液緩慢滴加到1L的水中，析出固體，抽濾，烘干后得產品2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸52g，收率56％。

3、2-羰基吲哚酮-6-羧酸的制備

將2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸溶解到500ml甲醇中，緩慢滴加水合肼(60ml)，攪拌升溫到60度。反應4小時后蒸出甲醇，加入加入稀鹽酸，調節(jié)PH值為2-3，用DCM(500ml)萃取三次，合并有機相，蒸干后出固體，過濾得2-羰基吲哚酮-6-羧酸45g，收率：69％。

4、2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制備

將2-羰基吲哚酮-6-羧酸(40g，0.23mol)加入反應瓶中，加入甲醇200ml中，攪拌，緩慢滴加氯化亞砜(32g，0.27mol)，升溫到60度。反應6小時，反應完全后，蒸干，用甲醇打漿，過濾，烘干得2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯40g，收率：93％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：

10.53(s,1H)，7.57(dd,J＝7.72Hz，J＝2.88Hz，1H)，7.34(d,J＝7.72Hz，2H)，3.84(s,3H)，3.57(s,1H)。