本申請涉及鹽酸多西環(huán)素化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的制備工藝。
背景技術(shù)：
目前鹽酸多西環(huán)素制備的主體工藝為以土霉素作為起始原料，經(jīng)氯代、脫水、氫化、轉(zhuǎn)化、成鹽等工序制得。土霉素氯代物經(jīng)脫水后與對甲苯磺酸成鹽，形成脫水物11α-氯代-4-(二甲氨基)-3,5,10,12α-四羥基-1,11,12-三氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,11α,12,12α-十氫-2-并四苯甲酰胺對甲苯磺酸鹽。該脫水物在乙醇溶劑中與Pd/C及輔料催化加氫后，與磺基水楊酸成鹽制備6α-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氫-2-并四苯甲酰胺磺酸鹽，即鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物。
由此可見，傳統(tǒng)的制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的方法中，土霉素氯代物經(jīng)HF脫水后需要與大量的對甲苯磺酸成鹽、結(jié)晶、過濾后才可以作為氫化反應(yīng)的原料，使得生產(chǎn)成本增加，對甲苯磺酸鈉與磺基水楊酸鈉的回收難度也增加。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為減少制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的操作工序，降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明提供一種鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的制備工藝，包括如下步驟：
土霉素經(jīng)氯代反應(yīng)后生成氯代物；
氯代物經(jīng)氣流干燥除去甲醇后，將干燥好的氯代物加入含HF的脫水鍋，攪拌反應(yīng)8～10小時后，將料液放入臥槽中靜置6～8小時；
此步驟的反應(yīng)機(jī)理如下：
將臥槽中的料液通過膜蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮除去HF，得到濃縮后的料液，所述濃縮后的料液用甲醇溶液邊攪拌邊接收，同時控制接收濃縮液的甲醇溶液溫度在0～25℃；
接收濃縮液后的甲醇溶液用氫氧化鈣或氧化鈣粉末中和未蒸發(fā)盡的HF，得到中和后的甲醇溶液；
此步驟的反應(yīng)機(jī)理如下：
2HF+Ca(OH)2＝CaF2+2H2O
2HF+CaO＝CaF2+H2O
在氫化反應(yīng)釜中配制含Pd/C催化劑和抑制劑的甲醇混合液，將所述中和后的甲醇溶液真空轉(zhuǎn)移至盛裝有所述甲醇混合液的氫化反應(yīng)釜內(nèi)，添加純水，使整個體系中甲醇體積分?jǐn)?shù)為30～80％，用氮?dú)庵脫Q所述氫化反應(yīng)釜中的空氣，在45～65℃的反應(yīng)溫度和氫氣壓力為0.35～0.6Mpa的條件下，加氫反應(yīng)4～5小時后，得到反應(yīng)液；將所述反應(yīng)液通過過濾器除去Pd/C，過濾清液加磺基水楊酸甲醇溶液成鹽，結(jié)晶、過濾后得鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物。
此步驟的反應(yīng)機(jī)理如下：
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，氯代物可以采用已知的方法或者類似于已知的方法來制備。例如，可以用土霉素與N-氯代乙酰苯胺來制備氯代物。
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，所述氯代物與HF的重量比為1:1.5～2，優(yōu)選為1:2。通過冷凍鹽水夾套控制脫水鍋加完氯代物的溫度為0～10℃，攪拌反應(yīng)8～10h后，靜置6～8h，優(yōu)選為5～10℃、攪拌反應(yīng)8h、靜置6h。
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，臥槽中的料液優(yōu)選通過降膜蒸發(fā)器濃縮除去HF。接收濃縮液體的有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇。需要說明的是，在實(shí)際反應(yīng)中，如果使用100公斤氯代物，接收濃縮液體的甲醇體積優(yōu)選為200L-300L，這里使用的甲醇體積的量受到反應(yīng)釜大小的限制。另外，需要控制接收濃縮液的甲醇溶液的溫度在0～25℃，優(yōu)選為5～15℃。
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，由于接收濃縮液后的甲醇溶液的pH小于1，溶液中含有未蒸發(fā)盡的HF，可以使用粉末顆粒度小于300目的氫氧化鈣或氧化鈣粉末來中和HF。例如，可以將100公斤氫氧化鈣或氧化鈣粉末分散在300～500L的甲醇中，攪拌均勻得到氫氧化鈣或氧化鈣甲醇漿液；將所述漿液緩慢滴加入接收濃縮液后的甲醇溶液中，邊攪拌邊冷卻，控制接收濃縮液后的甲醇溶液溫度為5～25℃，優(yōu)選為5～15℃。當(dāng)接收濃縮液后的甲醇溶液pH為3～5時，停止滴加所述漿液。用過濾器除去生成的氟化鈣固體，用少量甲醇洗滌氟化鈣固體，將過濾液與洗滌液合并，得到中和后的甲醇溶液。
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，所述氯代物與Pd/C催化劑的重量比為1:0.1～0.15，優(yōu)選為1:0.1。所述抑制劑為喹啉、甲基硫氧嘧啶、吡啶或者醋酸鉛，優(yōu)選喹啉。所述Pd/C催化劑與所述抑制劑的重量比為10～15:1，優(yōu)選為10:1。在氫化步驟，需要根據(jù)前述步驟所使用的甲醇的體積向所述氫化反應(yīng)釜中添加純水，使所述氫化反應(yīng)釜中甲醇的體積含量為30～80％，優(yōu)選為40～60％，最優(yōu)選為50％。氫化反應(yīng)溫度可以控制在45～65℃，優(yōu)選為60～65℃，最優(yōu)選為60℃。所述氫化反應(yīng)釜中氫氣壓力可以控制在0.35～0.6Mpa。
在本發(fā)明所提供的上述步驟中，氯代物與磺基水楊酸的重量比為1:0.7～0.8，優(yōu)選為1:0.75。
本發(fā)明的制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的方法在土霉素氯代物與HF反應(yīng)后用甲醇接收，無需與對甲苯磺酸成鹽、結(jié)晶、過濾，中和后可直接進(jìn)行氫化反應(yīng)，加磺基水楊酸成鹽、結(jié)晶、過濾后，得到鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物。本發(fā)明的制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的方法減少了操作工序，降低了生產(chǎn)成本；降低了磺基水楊酸鈉的回收難度，提高了磺基水楊酸鈉的回收率及產(chǎn)品純度；降低了能耗，減少了三廢治理成本，提高了企業(yè)產(chǎn)品的競爭力。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。下面的實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明技術(shù)方案的限制，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其技術(shù)特征在本發(fā)明的教導(dǎo)下可進(jìn)行修改。
實(shí)施例1
土霉素經(jīng)氯代反應(yīng)后生成氯代物，氯代物經(jīng)氣流干燥除去甲醇。將干燥好的100公斤氯代物吸入脫水反應(yīng)鍋內(nèi)，脫水反應(yīng)鍋內(nèi)按HF:氯代物的重量比為1.5:1配制好150公斤HF，并用冷凍鹽水夾套預(yù)冷至-20℃以下。邊吸入氯代物邊攪拌，控制吸完氯代物的反應(yīng)溫度為5～10℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時，停止攪拌，靜置6小時。將反應(yīng)完畢的脫水料液，通過降膜蒸發(fā)器濃縮除去HF。濃縮后的液體可以用接收釜內(nèi)的200L甲醇來接收，并用冷凍鹽水夾套將200L甲醇預(yù)冷至0℃以下，然后邊開啟攪拌邊接收，控制接收濃縮液的甲醇溶液的溫度在0～25℃。
由于接收濃縮液后的甲醇溶液中含有部分未蒸發(fā)盡的HF，其pH小于1?？梢杂脷溲趸}粉末(粉末顆粒度小于300目)來中和HF，具體操作如下：將100公斤氫氧化鈣粉末分散在300L的甲醇中，攪拌均勻形成氫氧化鈣甲醇漿液。將漿液緩慢滴加入接收濃縮液后的甲醇溶液中，邊攪拌邊冷卻，控制接收濃縮液后的甲醇溶液溫度為5～25℃，滴加至接收濃縮液后的甲醇溶液pH為3時，停止滴加。將接收濃縮液后的甲醇溶液通過過濾器除去生成的氟化鈣固體，并用少量甲醇洗滌氟化鈣固體。合并過濾液與洗滌液，得到中和完畢的甲醇溶液，備用。
將用甲醇分散好的Pd/C和抑制劑喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:10:1)加入氫化反應(yīng)釜內(nèi)。再將中和完畢的甲醇溶液，用真空轉(zhuǎn)移至所述氫化反應(yīng)釜。添加一定量的純水，使整個體系中甲醇體積含量為40％。用氮?dú)庵脫Q所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，開啟攪拌，加熱緩慢升溫至45～65℃，加氫、控制氫氣壓力在0.35～0.45Mpa。加氫反應(yīng)4～5小時后，停止攪拌，放空所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣，用氮?dú)庵脫Q3次，將反應(yīng)料液通過過濾器，去除Pd/C。用100L體積分?jǐn)?shù)30％的甲醇水溶液溶解75kg磺基水楊酸。將過濾液與磺基水楊酸甲醇溶液混合，攪拌2小時結(jié)晶成鹽。過濾結(jié)晶物，脫除母液，用體積分?jǐn)?shù)50％的甲醇水溶液洗滌濾餅，得到的固體即為鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物。其中，相對于氯代物，氫化物的收率可達(dá)75～80％，β異構(gòu)體的含量小于5％。
另外，使用該制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的工藝生產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素時，磺基水楊酸鈉的回收率達(dá)90～93％。
實(shí)施例2
土霉素經(jīng)氯代反應(yīng)后生成氯代物，氯代物經(jīng)氣流干燥除去甲醇。將干燥好的100公斤氯代物吸入脫水反應(yīng)鍋內(nèi)，脫水反應(yīng)鍋內(nèi)按HF:氯代物重量比為2:1配制好200公斤HF，并用冷凍鹽水夾套預(yù)冷至-20℃以下。邊吸入氯代物邊攪拌，控制吸完氯代物的反應(yīng)溫度為0～5℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時，停止攪拌，靜置8小時。將反應(yīng)完畢的脫水料液，通過降膜蒸發(fā)器濃縮除去HF。濃縮后的液體用接收釜內(nèi)的300L甲醇接收，并用冷凍鹽水夾套將300L甲醇預(yù)冷至0℃以下，然后邊開啟攪拌邊接收，控制接收濃縮液的甲醇溶液的溫度在0～15℃。
由于接收濃縮液后的甲醇溶液中含有部分未蒸發(fā)盡的HF，其pH小于1?？梢杂醚趸}粉末(粉末顆粒度小于300目)來中和未蒸發(fā)盡的HF，具體操作如下：將100公斤氧化鈣粉末分散在500L的甲醇中，攪拌均勻形成氧化鈣甲醇漿液。將漿液緩慢滴加入接收濃縮液后的甲醇溶液中，邊攪拌邊冷卻，控制接收濃縮液后的甲醇溶液溫度為5～15℃，滴加至接收濃縮液后的甲醇溶液pH為5時，停止滴加。將接收濃縮液后的甲醇溶液通過過濾器除去生成的氟化鈣固體，并用少量甲醇洗滌氟化鈣固體。合并過濾液與洗滌液，得到中和完畢的甲醇溶液，備用。
將用甲醇分散好的Pd/C和抑制劑喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:15:1)加入所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)。再將中和完畢的甲醇溶液，用真空轉(zhuǎn)移至所述氫化反應(yīng)釜。添加一定量的純水，使整個體系中甲醇體積含量為60％。用氮?dú)庵脫Q所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，開啟攪拌，加熱緩慢升溫至45～65℃，加氫，控制氫氣壓力在0.45～0.6Mpa。加氫反應(yīng)4～5小時后，停止攪拌，放空所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣，用氮?dú)庵脫Q3次，將反應(yīng)料液通過過濾器，去除Pd/C。用100L體積分?jǐn)?shù)為50％的甲醇水溶液溶解75kg磺基水楊酸。將過濾液與磺基水楊酸甲醇溶液混合，攪拌2小時結(jié)晶成鹽。過濾結(jié)晶物，脫除母液，用純甲醇洗滌濾餅，得到的固體即為鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物。其中，相對于氯代物，氫化物的收率可達(dá)73～79％，β異構(gòu)體的含量小于2％。
另外，使用該制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的工藝生產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素時，磺基水楊酸鈉的回收率達(dá)90～95％。
對比例
土霉素經(jīng)氯代反應(yīng)后生成氯代物，氯代物經(jīng)氣流干燥除去甲醇。將干燥好的100公斤氯代物吸入脫水反應(yīng)鍋內(nèi)，脫水反應(yīng)鍋內(nèi)按HF:氯代物的重量比為2:1配制好200公斤HF，并冷凍鹽水夾套預(yù)冷至-20℃以下。邊吸入氯代物邊攪拌，控制吸完氯代物的反應(yīng)溫度為0～5℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時，停止攪拌，靜置8小時。將反應(yīng)完畢的脫水料液，通過降膜蒸發(fā)器濃縮除去HF。濃縮后的液體用接收釜內(nèi)的300L乙醇接收，并用冷凍鹽水夾套將300L乙醇預(yù)冷至0℃以下，然后邊開啟攪拌邊接收，控制接收濃縮液后的乙醇溶液的溫度小于25℃。
接收濃縮液后的乙醇溶液與已經(jīng)用200L乙醇溶解好的100公斤對甲苯磺酸混合攪拌成鹽結(jié)晶，結(jié)晶后停止攪拌、夾套冰鹽水冷卻靜置8小時以上，放料，進(jìn)行固液分離，離心2小時，將濾餅粉碎包裝，待用。在氫化反應(yīng)釜內(nèi)加入300L乙醇含量為40％的乙醇水溶液，加入15公斤Pd/C和1公斤喹啉(按重量比氯代物:Pd/C:喹啉＝100:15:1)，將粉碎好的濾餅粉料加入所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)。用氮?dú)庵脫Q所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，開啟攪拌，加熱緩慢升溫至45～65℃，加氫、控制氫氣壓力在0.45～0.6Mpa。加氫反應(yīng)4～5小時后，停止攪拌，放空所述氫化反應(yīng)釜內(nèi)的氫氣，用氮?dú)庵脫Q3次，將反應(yīng)料液通過過濾器，去除Pd/C。用100L乙醇溶解約75公斤磺基水楊酸。將過濾液與磺基水楊酸乙醇溶液混合，攪拌2小時結(jié)晶成鹽。過濾結(jié)晶物，脫除母液，用乙醇洗滌濾餅得到的固體即為鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物，其中，相對于氯代物，氫化物的收率達(dá)65～70％，β異構(gòu)體的含量為8～10％。
另外，使用該制備鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物的工藝生產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素時，磺基水楊酸鈉的回收率僅為50～60％。
綜上，本發(fā)明的工藝可以不使用對甲苯磺酸而制備得到鹽酸多西環(huán)素中間體氫化物，減少了操作工序，降低了生產(chǎn)成本，降低了磺基水楊酸鈉的回收難度，提高了磺基水楊酸鈉的回收率及產(chǎn)品純度。
以上是本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，其中未詳細(xì)述及的操作均為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的公知常識。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求的內(nèi)容為準(zhǔn)，任何基于本發(fā)明的工藝啟示而進(jìn)行的工藝改進(jìn)，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。