本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及有硫脲和碘甲烷合成3-甲硫基吲哚類衍生物的方法。

背景技術(shù)：

芳基硫化物作為天然物質(zhì)、醫(yī)藥和功能材料的基本構(gòu)成是非常重要的。因此，開發(fā)有效的方法來構(gòu)造C-S鍵成為近年來人們研究的熱點(diǎn)。其中，芳基鹵與硫醇的過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)已經(jīng)成為芳基硫化物的合成中最重要的方法之一。硫甲基作為一種助色基團(tuán)也可以提高化合物的光學(xué)性能。在最近幾年，通過C-H直接亞磺?；岩鹆藰O大的關(guān)注。這種方法可以更有效的合成并且簡化操作步驟。各種亞硫酸試劑，如二硫化物，亞磺酰鹵，硫醇和芳基磺酰氰化物被順利加上富電子芳烴。這種方法也已成功用于吲哚的亞磺?；?，并且選擇性地得到各種3-取代吲哚，可以用來作為治療癌癥、艾滋病、心臟疾病和過敏的有效藥物。硫醇，二硫化物和其他活性硫試劑與吲哚能夠在金屬如銅、鐵和鈀鹽等催化下反應(yīng)。亞磺酸鈉鹽是穩(wěn)定的，易于處理，并且已作為磺?；瘎┍粡V泛使用。吲哚及其衍生物廣泛分布在自然界中，許多天然化合物中都含有吲哚環(huán)，生命活動(dòng)與某些吲哚衍生物密切相關(guān)，所以吲哚是一種很重要的雜環(huán)化合物。

例如：

文獻(xiàn)1(Chen S Q,Wang Q M,Xu P C,et al.Iodine-promoted selective 3-selanylation and 3-sulfenylation of indoles with dichalcogenides under mild conditions[J].Phosphorus Sulfur&Silicon&the Related Elements,2015,191(1):00-00.)這個(gè)方法其實(shí)在1989年的時(shí)候就被國外學(xué)者Ranken,Paul和Mckinnie B.Gary在JOC上發(fā)表過該類文章，此方法算是最原始的，其他后面的方法所用的機(jī)理基本都是在此方法的基礎(chǔ)之上完成的,其反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)2(Teresa A.Unzner,Thomas Magauer.Carbon–fluorine bond activation for the synthesis offunctionalized molecules[J].Tetrahedron Letters,2015,56:877–883.)由芳基鹵化物與DMSO反應(yīng)生產(chǎn)硫甲基，2015年在TL上發(fā)表了一篇了以銅為介導(dǎo)的用DMSO與芳基鹵化物發(fā)生硫甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)中以氟化銅，碘化銅等為介質(zhì)，加入氟化鋅發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)溫度為130℃，時(shí)間10h，產(chǎn)率基本能夠達(dá)到80％以上，其反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)3(Azizi N,Amiri AK,Bolourtchian M,et al.Agreen and highly efficient alkylation ofthiols in water[J].Journal ofthe Iranian Chemical Society,2009,6(4):749-753.)由硫醇與碘甲烷發(fā)生取代反應(yīng)，這類型的合成已經(jīng)有很多科研人員做個(gè)，為此我們選用一個(gè)比較具有代表性的，于2009發(fā)表在綠色化學(xué)期刊上的一篇文章。該反應(yīng)較為溫和，在室溫下攪拌加入碳酸鉀的水溶液，但是反應(yīng)的產(chǎn)率很高。所以這種方法基本上算是目前而言最被大家所認(rèn)可的，其反應(yīng)式如下：

文獻(xiàn)4(Xiao F,Xie H,Liu S,et al.ChemInform Abstract:Iodine‐Catalyzed Regioselective Sulfenylation of Indoles with Sodium Sulfinates.[J].Organic Letters,2014,16(1):50-3.)由甲基亞磺酸鹽直接在吲哚的三位上直接接上一個(gè)硫甲基，2014年Fuhongxiao,Hao Xie,Saiwen Liu,和Guo-Jun Deng發(fā)表了一篇以碘催化，亞磺酸鈉鹽與吲哚反應(yīng)在吲哚的三位上發(fā)生硫化反應(yīng)的文章。本文中以碘作為催化劑，DMSO作為氧化劑，甲苯為溶劑，在110℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下在吲哚三位上發(fā)生硫化反應(yīng)，該反應(yīng)是在無金屬催化的條件下進(jìn)行的而且反應(yīng)的選擇性相當(dāng)好，產(chǎn)率也基本都在60％以上，其反應(yīng)式如下：

但是以上的幾種方法都會(huì)存在一些弊端：

(1)使用高純度刺激性味道大的硫醇會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的環(huán)境問題，同時(shí)也會(huì)有安全上的問題

(2)過剩的DMSO不能達(dá)到重復(fù)利用，大量的排出會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染，不符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。

因此，為了尋找更合適的硫源，避免使用對(duì)環(huán)境影響較大的試劑參與反應(yīng)有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝合理、低毒性、產(chǎn)品質(zhì)量好的經(jīng)由硫脲和碘甲烷合成甲硫基吲哚衍生物的方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種3-甲硫基吲哚衍生物合成方法，方法為：

第一步，以硫脲Ⅲ和的吲哚衍生物Ⅲ作為原料，碘和碘化鉀作為催化劑，過量的甲醇作為溶劑，室溫下充分反應(yīng)；

第二步，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉溶液后進(jìn)行加熱；

第三步，再加入碘甲烷在室溫下充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到3-甲硫基吲哚衍生物Ⅰ

式Ⅰ或式Ⅲ中，R選自下列之一：氫，5(F)，6(F),7(甲基)

本發(fā)明采用的反應(yīng)式為：

本發(fā)明中硫脲Ⅱ和吲哚類衍生物Ⅲ的摩爾比為2：1。

進(jìn)一步的，催化劑碘化鉀和碘的用量和吲哚類衍生物Ⅲ的用量的摩爾比為1：1。

進(jìn)一步的，溶劑甲醇的用量為吲哚類衍生物Ⅲ摩爾量的30-100倍，優(yōu)選為50-80倍。

進(jìn)一步的，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉溶液，用量為吲哚衍生物Ⅲ摩爾量的10-30倍。

進(jìn)一步的，碘甲烷用量和吲哚類衍生物Ⅲ的用量的摩爾比為1：1。

進(jìn)一步的，第一步反應(yīng)溫度為10-50℃，優(yōu)選為20-30℃，第二步反應(yīng)溫度為40-60℃，優(yōu)選為45-50℃，第三步反應(yīng)溫度為10-50℃，優(yōu)選為20-30℃。

本發(fā)明中，第一步所需的反應(yīng)時(shí)間為8-24h，優(yōu)選為10-12h,第二步反應(yīng)所需的時(shí)間為10-50min，優(yōu)選時(shí)間為10-20min，第三步反應(yīng)所需的時(shí)間為1-5h,優(yōu)選位1-2h。

第三步中，反應(yīng)液經(jīng)分離純化方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析。其中柱層析采用洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為15：1。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：

(1)本發(fā)明的避免使用DMSO，二硫醚等底物，三廢少，環(huán)境友好。

(2)無需金屬催化，是碳?xì)浠罨磻?yīng)的應(yīng)用，且所需的原料經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。

(4)該方法反應(yīng)轉(zhuǎn)換率高，反應(yīng)所需的條件簡單，易分離純化得到產(chǎn)品純度高。

附圖說明

圖1是3-甲硫基吲哚的1H NMR圖；

圖2是3-甲硫基吲哚的13C NMR圖；

圖3是5-氟-3-甲硫基吲哚的1H NMR圖；

圖4是5-氟-3-甲硫基吲哚的13C NMR圖；

圖5是6-氟-3-甲硫基吲哚的1H NMR圖；

圖6是6-氟-3-甲硫基吲哚的13C NMR圖；

圖7是7-甲基-3-甲硫基吲哚的1H NMR圖；

圖8是7-甲基-3-甲硫基吲哚的13C NMR圖。

具體實(shí)施方式

為了更好地理解本發(fā)明，下面通過具體的實(shí)施例來具體說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

實(shí)施例1

在反應(yīng)器中加入2.34g(20mmol)吲哚，6.08g(40mmol)硫脲，3.32g(20mmol)碘化鉀，5.08g(20mmol)碘，60ml甲醇，在常溫下攪拌12h后，加入質(zhì)量比為20％的氫氧化鈉水溶液20ml加熱至50℃10min,再加入1.2ml，20mmol，的碘甲烷，常溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入100mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析其中，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為15：1，分離得到3-甲硫基吲哚2.96g，產(chǎn)率為91％。

3-甲硫基吲哚1HNMR圖見圖1，3-甲硫基吲哚13C NMR圖見圖2。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),2.43(s,3H)；

13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.47(s),129.74(s),128.63(d,J＝53.1Hz),128.07(s),122.87(s),120.51(s),119.34(s),111.81(s),108.03(s),77.43(d,J＝31.9Hz),77.05(s),20.38(s).

實(shí)施例2

在反應(yīng)器中加入2.7g(20mmol)5-氟吲哚，6.08g(40mmol)硫脲，3.32g(20mmol)碘化鉀，5.08g(20mmol)碘，60ml甲醇，在常溫下攪拌12h后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液20ml加熱至50℃10min,再加入1.2ml，20mmol的碘甲烷，常溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入100mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為15：1，分離得到5-氟3-甲硫基吲哚3.0g，產(chǎn)率為83％。

5-氟-3-甲硫基吲哚1H NMR圖見圖3，5-氟-3-甲硫基吲哚13C NMR圖見圖4

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.43(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.01(td,J＝9.0,2.5Hz,1H),2.37(s,3H)；

13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.44(s),157.57(s),132.83(s),129.70(d,J＝20.5Hz),112.35(d,J＝8.7Hz),111.42(s),111.21(s),108.47(s),104.48(s),104.29(s),77.39(s),77.13(s),76.88(s),20.32(s).

實(shí)施例3

在反應(yīng)器中加入2.7g(20mmol)6-氟吲哚，6.08g(40mmol)硫脲，3.32g(10mmol)碘化鉀，5.08g(20mmol)碘，60ml甲醇，在常溫下攪拌12h后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液20ml加熱至50℃10min,再加入1.2ml，20mmol的碘甲烷，常溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入100mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為15：1，分離得到6氟-3-甲硫基吲哚2.6g，產(chǎn)率為72％。

6-氟-3-甲硫基吲哚1H NMR圖見圖5，6-氟-3-甲硫基吲哚13C NMR圖見圖6

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.68(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),6.98(ddd,J＝9.5,8.9,2.2Hz,1H),2.39(s,3H)；

13C NMR(126MHz,CDCl3)δ127.92(s),120.22(d,J＝9.9Hz),97.95(d,J＝26.4Hz),77.74–76.59(m),76.59–76.29(m),20.25(s).

實(shí)施例4

在反應(yīng)器中加入2.62g(20mmol)7-甲基吲哚，6.08g(40mmol)硫脲，3.32g(10mmol)碘化鉀，5.08g(20mmol)碘，60ml甲醇，在常溫下攪拌12h后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液20ml加熱至50℃10min,再加入1.2ml，20mmol的碘甲烷，常溫反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入100mL乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌3次，分離取有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚混合液，二者體積比為15：1，分離得到3-甲硫基吲哚2.98g，產(chǎn)率為84％。

7-甲基-3-甲硫基吲哚1H NMR圖見圖7，7-甲基-3-甲硫基吲哚13C NMR圖見圖8

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)；

13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.01(s),128.42(s),127.65(s),123.39(s),120.79(d,J＝26.2Hz),117.07(s),108.71(s),78.03–76.48(m),20.35(s),16.54(s).

上述實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明，凡是采用等同替換或等效變換的方式獲得的技術(shù)方案均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。