本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及阿戈美拉汀的制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀具有雙重特性，其一方面是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動劑，另一方面，其又是5-HT2C受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，并且更尤其是使其具有治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統(tǒng)病狀、由于時差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性。
現(xiàn)有技術(shù)中公開了較多的合成方法，起始原料主要有7-甲氧基-1-四氫萘酮、(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、(7-甲氧基-1-萘基)乙醇等，如專利說明書EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氫萘酮開始經(jīng)八個步驟來制備阿戈美拉汀，再如在專利說明書EP1564202中，申請人開發(fā)了一種有效得多的和可工業(yè)化的合成途徑，其僅有四個步驟。這些工藝公開了阿戈美拉汀的重要前體2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，但這些工藝需要芳構(gòu)化，以工業(yè)觀點而言該步驟總是成為問題。
CN105793224公開了一種阿戈美拉汀的合成方法，這種方法從7-甲氧基-萘-2-醇起始，這種新的原料具有簡單和可容易地以較低成本大量獲得該原料的優(yōu)點，7-甲氧基-萘-2-醇還具有以下優(yōu)勢：其結(jié)構(gòu)內(nèi)具有萘環(huán)系統(tǒng)，這避免了在合成中芳構(gòu)化步驟的引入。該專利提供了一系列磺酸酯中間體，如4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯。
CN105793224中的工藝步驟較多，比如先通過還原脫去磺酸酯基(實際上實施例僅證實了使用H2、硼氫化鈉進行還原)，再將萘環(huán)1位上的側(cè)鏈轉(zhuǎn)化為胺，而且后處理復(fù)雜，通常需要多次硅膠柱色譜純化，總收率不高。另經(jīng)檢索，目前關(guān)于制備阿戈美拉汀的文獻中，還原氰基時均使用催化氫化或金屬復(fù)氧化物還原法(CN105793224中還原氰基的方法亦為傳統(tǒng)思路)。催化氫化通常需要使用高壓氫氣，金屬復(fù)氧化物如氫化鋁鋰過于活潑，還原時放熱，導(dǎo)致雜質(zhì)產(chǎn)生。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種全新的合成阿戈美拉汀的方法。
本發(fā)明的阿戈美拉汀制備方法，包括將4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯直接還原為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(下稱原料A)，然后進一步轉(zhuǎn)化為阿戈美拉汀。
優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)使用的還原劑為硼烷衍生物即取代的硼烷，如一個或兩個烷氧基取代的硼烷，所述烷氧基可為C1-C4的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，作為示例，本發(fā)明的還原劑為二甲氧基硼烷BH(OCH3)2或二乙氧基硼烷BH(OC2H5)2。此處的烷氧基硼烷，可為直接形式(預(yù)制后直接投料參與還原反應(yīng))，也可為間接形式(通過在還原反應(yīng)的體系中臨時生成后再參與還原反應(yīng))，如將乙硼烷通入原料A的甲醇溶液中，而不必預(yù)制二甲氧基硼烷溶液。
優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)使用過渡金屬的鹽作為催化劑，如鎳鹽或鉑鹽，可為氯化鎳，氯化鎳可以NiCl2·6H2O的形式提供。
優(yōu)選地，所述還原劑與所述原料A的摩爾比為10-20:1，如15:1。
優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)的溫度為10-60℃，如30-50℃。
優(yōu)選地，所述催化劑與所述原料A的摩爾比為1-3:1，更優(yōu)選為1:1。
優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)的時間為0.5-1.5小時，如1小時。
優(yōu)選地，所述還原反應(yīng)包括后處理，所述后處理包括使2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺成鹽析晶，如成鹽酸鹽或硝酸鹽。作為示例，可加入鹽酸或硝酸的水溶液使其鹽直接析出，析出溫度可為低溫，如0℃，析出時間可視析出速度而定，可為1-2h。
優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)化為阿戈美拉汀的操作包括將2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺或其鹽進行乙?；?，此處的乙酰化包括直接乙?；?，也包括進行一系列化學(xué)修飾后再乙酰化得到阿戈美拉汀。乙?；刹捎萌鏓P0447285常規(guī)的方法，再如，將2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽在堿(如醋酸鈉)存在下和乙酸酐反應(yīng)。
本發(fā)明的有益效果在于：
1、本發(fā)明另辟蹊徑，通過直接還原，一步將原料轉(zhuǎn)化為了阿戈美拉汀前體2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，大大簡化了實驗操作，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度；
2、本發(fā)明還優(yōu)化了還原劑、還原溫度等反應(yīng)條件，進一步優(yōu)化了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度；
3、本發(fā)明還探索出了非常簡便的后處理方法，阿戈美拉汀前體通過成鹽析晶即可，得到的鹽可直接轉(zhuǎn)化為阿戈美拉汀，整個過程無需復(fù)雜、昂貴的色譜純化。
具體實施方式
為了更好地說明本發(fā)明及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實施例來做進一步說明，但本發(fā)明的范圍并非局限于實施例的具體方案。
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備：
實施例1：
向含100mmol二甲氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為50℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，析得固體2.237g，經(jīng)檢測為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽，純度85％，摩爾收率80％。
MS：m/z 202(M+1)
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.42(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.06(s，1H)，3.55(dd，1H)，3.15(dd，1H)。
實施例2：
向含100mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為50℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，析得固體2.377g，經(jīng)檢測為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽(MS、1HNMR數(shù)據(jù)基本同實施例1)，純度90％，摩爾收率90％。
實施例3：
向含150mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為50℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，析得固體2.377g，經(jīng)檢測為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽(MS、1HNMR數(shù)據(jù)基本同實施例1)，純度95％，摩爾收率95％。
實施例4：
向含200mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為50℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，析得固體2.485g，經(jīng)檢測為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽(MS、1HNMR數(shù)據(jù)基本同實施例1)，純度92％，摩爾收率88％。
實施例5：
向含200mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為30℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，析得固體2.377g，經(jīng)檢測為2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽(MS、1HNMR數(shù)據(jù)基本同實施例1)，純度92％，摩爾收率92％。
阿戈美拉汀的制備：
將實施例5所得的2.377g 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺鹽酸鹽固體、20mmol的乙酸鈉溶于50mL的乙醇中，加入11mmol乙酸酐，回流1h，冷卻反應(yīng)液，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有機相，加入無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，濾液減壓濃縮得固體，加入甲苯∶正己烷體積比為2∶1的混合溶劑重結(jié)晶，得阿戈美拉汀晶體2.132g，純度99.6％，摩爾收率95％。
對比例：
向含100mmol二甲胺硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制溫度為50℃，攪拌反應(yīng)1h；濃縮后，降至室溫，加入1mol/L的鹽酸200mL，冷卻至0℃，攪拌1h，未見固體析出，檢測濃縮前后的反應(yīng)產(chǎn)物混合液亦未見2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺或其鹽酸鹽。