本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。
背景技術(shù)：
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3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，在藥物合成方面具有廣泛的用途。例如以3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯與肽合成的肽類化合物，可用于抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶，起到治療介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及各類炎癥的作用。如美國Conarus制藥公司發(fā)明的在研藥物恩利卡生，一種有效的并且為口服的半胱天冬酶抑制劑，為重度肝功能患者提供新療法，合成中需要中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的參與。
目前，已公開的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，僅見專利US007053056B2報(bào)道有類似化合物的合成，以取代的L-天冬氨酸-β-叔丁酯為原料，經(jīng)氯甲酸異丁酯生成中間體I，經(jīng)與重氮甲烷反應(yīng)生成中間體II，再與HBr反應(yīng)生成化合物III，用以下反應(yīng)式表示：
由于重氮甲烷氣體毒性大且易爆容易出現(xiàn)安全事故，并且現(xiàn)配現(xiàn)用難以儲(chǔ)存，反應(yīng)需嚴(yán)格控制水分，這都使得3-氨基-5-溴-4氧代戊酸叔丁酯的工業(yè)化生產(chǎn)成本加大，操作受限。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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為了克服恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯現(xiàn)有合成技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、操作簡單、反應(yīng)收率高的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)3-硝基丙酸叔丁酯溶于溶劑中，在堿性條件下，滴加乙醛二氯甲烷溶液，在適當(dāng)溫度下反應(yīng)得到3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯；
(2)3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯在溶劑中經(jīng)Pd-C、甲酸銨還原得到3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯；
(3)3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯經(jīng)TEMPO、PhI(OAc)2催化氧化得到3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯：
(4)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯在酸催化下與Br2反應(yīng)得到3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯。
本發(fā)明采用的合成路線可用如下反應(yīng)式表示：
進(jìn)一步設(shè)置如下：
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(1)中，所述的溶劑，選自以下一種或幾種：二氯甲烷、四氫呋喃、水、乙醇、丙醇、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溶劑用量為3-硝基丙酸叔丁酯質(zhì)量的1～20倍。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(1)中，所述的堿性條件，選自以下一種或幾種：碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉、三乙胺、二乙胺、二異丙胺，堿與3-硝基丙酸叔丁酯的摩爾量比為：1～4∶1。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(1)中，3-硝基丙酸叔丁酯與乙醛的摩爾量比為：1∶1～5，本發(fā)明優(yōu)選1∶1.2。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為-10～80℃，本發(fā)明優(yōu)選0～30℃。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(2)中，所述的溶劑，選自以下一種或幾種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)，溶劑用量為3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯質(zhì)量的5～30倍，反應(yīng)溫度為20～80℃。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(3)中，2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)做催化劑，二醋酸碘苯(PhI(OAc)2)做氧化劑，TEMPO與3-氨基-4-羥基-戊酸叔丁酯與PhI(OAc)2的摩爾量比為：1∶4～10∶10～40。
本發(fā)明所述的一種恩利卡生中間體3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步驟(4)中，所述的酸，選自以下一種或幾種：氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、氫溴酸、甲酸、醋酸、丙酸、草酸，酸與3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的摩爾量比為：1∶1～5，反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20～50℃。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案具有原料和試劑價(jià)廉易得、易操作、收率高，避免低溫和高溫反應(yīng)，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式：
以下結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，顯然，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不受限于實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員所做的本發(fā)明其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實(shí)施例一：
(1)3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯的制備：500ml反應(yīng)瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(17.51g，0.1mol)，100ml二氯甲烷，三乙胺(10.00g，0.1mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，混合物在0℃攪拌0.5h，將乙醛(5.28g，0.12mol)溶解在50ml二氯甲烷中，緩慢滴加入上述混合物中，0℃攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全，加入100ml 1mol/L稀鹽酸溶液，分液，有機(jī)相水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色液體19.37g(收率：88.4％)。
(2)3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯的制備：250ml反應(yīng)瓶中加入3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯(15.34g，0.07mol)，150ml甲醇，鈀碳(10％)(1.0g)，甲酸銨(17.64g，0.28mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，50℃攪拌反應(yīng)3h，過濾，濃縮，殘余物加入150ml水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色油狀物12.13g(收率：91.7％)。
(3)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的制備：500ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯(9.45g，0.05mol)，300ml二氯甲烷，二乙酸碘苯(32.22g，0.1mol)，TEMPO(1.56g，0.01mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫?cái)嚢?6h，反應(yīng)液濃縮，加入150ml 1mol/L稀鹽酸溶液溶解，用100ml乙酸乙酯洗滌，水層用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH約9～10，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色油狀物7.60g(收率：81.3％)。
(4)3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的制備：100ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯(8.05g，0.043mol)，冰乙酸(5.17g，0.086mol)，30ml水，0℃攪拌30min，向上述混合溶液緩慢滴加Br2(7.51g，0.047mol)，0℃攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全，加入30ml乙酸乙酯分液，水層用40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH約9～10，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干燥得到蠟狀固體9.05g(收率：79.1％)。
實(shí)施例二：
(1)3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯的制備：500ml反應(yīng)瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(30.00g，0.17mol)，200ml甲苯，三乙胺(17.33g，0.17mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，混合物在50℃攪拌0.5h，將乙醛(8.98g，0.204mol)溶解在50ml甲苯中，緩慢滴加入上述混合物中，50℃攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全，加入180ml 1mol/L稀鹽酸溶液，分液，有機(jī)相水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色液體31.18g(收率：83.7％)。
(2)3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯的制備：500ml反應(yīng)瓶中加入3-硝基-4-羥基戊酸叔丁酯(30.00g，0.137mol)，250ml乙醇，鈀碳(10％)(2.0g)，甲酸銨(34.5g，0.548mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃攪拌反應(yīng)2h，過濾，濃縮，殘余物加入200ml水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色油狀物23.48g(收率：90.7％)。
(3)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的制備：1000ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基-4-羥基戊酸叔丁酯(18.9g，0.1mol)，500ml二氯甲烷，二乙酸碘苯(128.88g，0.4mol)，TEMPO(3.12g，0.02mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫?cái)嚢?6h，反應(yīng)液濃縮，加入300ml 1mol/L稀鹽酸溶液溶解，用200ml乙酸乙酯洗滌，水層用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH約9～10，二氯甲烷萃取，有機(jī)層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到淡黃色油狀物16.12g(收率：86.2％)。
(4)3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的制備：250ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯(15.03g，0.08mol)，30ml溴化氫(40％水溶液)，50ml水，0℃攪拌30min，向上述混合溶液緩慢滴加Br2(14.08g，0.088mol)，0℃攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完全，加入60ml乙酸乙酯分液，水層用40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH約9～10，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干燥得到蠟狀固體18.12g(收率：85.2％)。