本發(fā)明涉及一種藥物的合成方法，尤其涉及一種布美他尼的合成方法。
背景技術(shù)：
布美他尼(bumetanide)俗稱(chēng)利尿胺，化學(xué)名稱(chēng)為3-正丁胺基-4-苯氧基5-氨磺?；郊姿?3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoicacid), 布美他尼是不含汞的非苯駢噻嗪類(lèi)高效、低毒新型利尿劑;其利尿效果比速尿高40 倍;用于治療乙肝性水腫，口服劑量為1 ～ 2 mg/d , 是速尿的1/40 。
現(xiàn)有技術(shù)中存在多種合成布美他尼的方法，例如通過(guò)下式進(jìn)行合成：
此方法采用的催化劑為硫酸，由于硫酸具有強(qiáng)腐蝕性，因此需在復(fù)雜的脫水設(shè)備中進(jìn)行，并且該反應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)，后處理繁瑣，對(duì)環(huán)境污染大，反應(yīng)的收率也較低，在40%~50%之間，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)中。
此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101591276A公開(kāi)了一種布美他尼的合成方法，該方法通過(guò)3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與正丁醛為原料，在三鹵化硼乙醚的存在下，制備得到3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，然后用鈀碳催化3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸加氫即得布美他尼產(chǎn)品。然而，該方法需要通過(guò)兩步反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，步驟繁瑣；同時(shí)該反應(yīng)需使用鈀碳催化劑、氮?dú)獗Ｗo(hù)以及氫氣加壓，對(duì)反應(yīng)環(huán)境和設(shè)備的要求高。
專(zhuān)利WO2012154728A1也公開(kāi)了布美他尼的合成方法，該方法是通過(guò)3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與氘代的正丁醛為原料，然后與氘代氫氣/Pd/C或NaCNBD3反應(yīng)制備得到相應(yīng)的產(chǎn)品，然而上述方法同樣需要通過(guò)兩步反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，步驟繁瑣，并且使用的氘代試劑價(jià)格昂貴，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的提供一種布美他尼的合成方法，該方法反應(yīng)步驟短，反應(yīng)時(shí)間短、效率高，產(chǎn)品的收率和純度較高，反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕性，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種布美他尼的合成方法，其特征在于具體步驟為：向反應(yīng)器中加入3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇，室溫?cái)嚢韬蠹尤肼芬姿顾岽呋瘎?，反?yīng)2-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)后處理得到布美他尼純品。
進(jìn)一步的，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸和正丁醇的質(zhì)量體積比為1:5-20，所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸與路易斯酸催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，優(yōu)選為1:0.1-.02。
進(jìn)一步的，所述的路易斯催化劑為四氯化錫、三氯化鐵、三氟化硼乙醚，氯化銅中的一種或多種。
進(jìn)一步的，所述的路易斯催化劑為三氯化鐵和三氟化硼乙醚復(fù)合催化劑，其中三氯化鐵和三氟化硼乙醚的摩爾比1: 0.5-2。
進(jìn)一步的，所述的反應(yīng)的時(shí)間為4-6小時(shí)。
進(jìn)一步的，所述的后處理過(guò)程為停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入氫氧化鈉溶液和乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品。
有益效果：
（1）本發(fā)明提供一種布美他尼的合成方法，該方法工藝步驟短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短、效率高，產(chǎn)品的收率和純度較高，收率可以達(dá)到95.8%，純度可以達(dá)到99%以上；
（2）本發(fā)明提供的路易斯酸對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕性，同時(shí)不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)和氫氣加壓等苛刻條件，操作簡(jiǎn)便，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，并且本發(fā)明采用的三氟化硼乙醚和三氯化鐵復(fù)合催化劑對(duì)本發(fā)明的方法有很好的催化效果，反應(yīng)收率明顯提高；
（3）本發(fā)明只需一步反應(yīng)，不需要反應(yīng)制備相應(yīng)的中間體，更不需要對(duì)中間體進(jìn)行純化，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，同時(shí)，本發(fā)明后處理也僅需常規(guī)的簡(jiǎn)單操作即可得到高收率和高純度的布美他尼產(chǎn)品。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1
將0.1mol的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入500ml正丁醇，室溫下攪拌，然后向反應(yīng)瓶中加入10mmol三氯化鐵催化劑，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入200ml2M氫氧化鈉溶液和100ml乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入少量活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加入300ml水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品，收率為64.5%，純度為99.6%。
實(shí)施例2
將0.1mol的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入500ml正丁醇，室溫下攪拌，然后向反應(yīng)瓶中加入10mmol四氯化錫催化劑，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入200ml2M氫氧化鈉溶液和100ml乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入少量活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加入300ml水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品，收率為86.2%，純度為99.4%。
實(shí)施例3
將0.1mol的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入500ml正丁醇，室溫下攪拌，然后向反應(yīng)瓶中加入10mmol三氟化硼乙醚催化劑，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入200ml2M氫氧化鈉溶液和100ml乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入少量活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加入300ml水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品，收率為76.8%，純度為99.5%。
實(shí)施例4
將0.1mol的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入500ml正丁醇，室溫下攪拌，然后向反應(yīng)瓶中加入5mmol三氟化硼乙醚和5mmol三氯化鐵，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入200ml2M氫氧化鈉溶液和100ml乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入少量活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加入300ml水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品，收率為95.8%，純度為99.4%。
實(shí)施例5
將0.1mol的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，然后加入400ml正丁醇，室溫下攪拌，然后向反應(yīng)瓶中加入4mmol三氟化硼乙醚和8mmol三氯化鐵，反應(yīng)4小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，停止攪拌，將反應(yīng)液蒸去大部分正丁醇后，加入200ml2M氫氧化鈉溶液和100ml乙醇加熱回流30分鐘，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到8-8.2，冷卻、靜置、抽濾，抽濾后，濾餅再加水并加熱溶解，加入少量活性炭脫色后，熱濾后冷卻析出鈉鹽，抽濾后加入300ml水加熱溶解，再加入濃鹽酸酸化至pH2-3，冷卻，抽濾，水洗、烘干得到布美他尼純品，收率為94.6%，純度為99.5%。
上述實(shí)施例并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)范圍作任何限制。本行業(yè)的技術(shù)人員在本技術(shù)方案的啟迪下，可做出一些變形與修改，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上的實(shí)施例所作的任何修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。