專利名稱：一種布美他尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種布美他尼的制備方法。
背景技術(shù)：
布美他尼(Biimetaiiide，化學(xué)名稱為3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲 酸)是一種強(qiáng)效髓絆利尿藥，利尿效果是速尿的40-60倍以上，主要用于治療各 種心源性、乙肝性、腎性及營養(yǎng)性水腫。
現(xiàn)有技術(shù)中，布美他尼主要通過以下合稱路線制備
COOH
COOH
布美他尼
此工藝路線，需在復(fù)雜的脫水反應(yīng)設(shè)備中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間長，后處理繁瑣， 且所得產(chǎn)品收率只有40%左右，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種布美他 尼的制備方法，該方法反應(yīng)時(shí)間短、操作簡單且收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種布美他尼的制備方法，以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛 為原料，包括如下步驟
(1) 、使原料在催化劑三鹵化硼乙醚的存在下發(fā)生縮合脫水反應(yīng)生成3-丁 基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，三鹵化硼乙醚中，鹵元素為氟、氯及溴中 的一種；
2) 、使步驟(1)得到的3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與氫氣在鈀炭催化劑的存在下發(fā)生加氫還原反應(yīng)生成3-正丁氨基-4-苯氧基-5磺酰氨基 苯甲酸即為所述的布美他尼。
上述制備方法用化學(xué)方程式表示如下:
布美他尼
上式中，X表示氟、氯或溴。
作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛 的投料摩爾比為1:1.1 1.3。作為縮合脫水反應(yīng)催化劑的三鹵化硼乙醚與所述 的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的投料摩爾比為1.2 1.7:1。
步驟(2)中所述的鈀炭催化劑優(yōu)選的Pd含量為5% 10%的鈀炭，鈀炭催 化劑的用量優(yōu)選為3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸質(zhì)量的1% 20%。
本發(fā)明具體過程為將3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、正丁醛、三鹵 化硼乙醚、溶劑及鈀炭催化劑加入到高壓反應(yīng)釜中，分別用氮?dú)夂蜌錃庵脫Q后， 維持釜內(nèi)溫度在20 50'C之間，壓力在0.6 5atm之間進(jìn)行所述的縮合脫水反 應(yīng)和加氫還原反應(yīng)，優(yōu)選溫度20匸 25r，優(yōu)選壓力為latm 2atm。
所述的溶劑為醇類溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合 溶劑。當(dāng)反應(yīng)釜內(nèi)氫氣量不再變化時(shí)，將反應(yīng)釜內(nèi)的物料倒出，過濾回收鈀炭 催化劑，將所得濾液滴加到水中使析出固體，過濾，洗滌，干燥得白色固體即 為布美他尼。
由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn) 以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛為原料合成布美他尼，采 用三氟化硼乙醚作為縮合脫水劑以及鈀炭作為加氫催化劑，使得目標(biāo)產(chǎn)物布美 他尼的收率達(dá)到90%以上，且反應(yīng)時(shí)間一般只需要幾到十幾個(gè)小時(shí)；此外， 本發(fā)明對設(shè)備的要求低，操作簡單。
具體實(shí)施例方式
下面對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明，但不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1
將60g 3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氟化 硼乙醚(約含三氟化硼47%)、 600ml甲醇以及10g 5%鈀炭加入到1000ml高 壓反應(yīng)釜中，分別用氮?dú)?，氫氣置換3次，使釜內(nèi)物料在溫度20'C 25'C， 加氫壓力1~2 atm下發(fā)生反應(yīng)，約14h后，釜內(nèi)壓力不再變化，表明吸氫結(jié) 束。出料，過濾回收鈀炭，濾液加入6g活性炭回流脫色10min后，過濾，保 留濾液，將所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌， 抽干，得66g白色固體即為布美他尼。收率93%。
實(shí)施例2
將60g3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氯化 硼乙醚、600ml乙醇以及10g5。/。鈀炭加入到1000ml高壓反應(yīng)釜中，分別用氮 氣和氫氣置換3次，在溫度20T 25'C，壓力1 2 atm下至吸氫結(jié)束，約14h。 反應(yīng)畢，出料，過濾回收鈀炭，濾液加入6g活性炭回流脫色lOmiii后，過濾， 所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得64g 白色固體即為布美他尼，收率90%。
實(shí)施例3
將60g 3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氟化 硼乙醚、甲醇600ml及10g 10%鈀炭加入到1000ml髙壓反應(yīng)釜中，分別用 氮?dú)?，氫氣置換3次，在溫度20r 25t,壓力1 2atm下至吸氫結(jié)束，約 為6h。反應(yīng)畢，出料，反應(yīng)物過濾回收鈀炭，反應(yīng)液加入6g活性炭回流脫色 10min后，過濾，所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水 洗滌，抽干，得68g白色固體即為布美他尼，收率96%。
權(quán)利要求
1、一種布美他尼的制備方法，其特征在于以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛為原料，包括如下步驟(1)、使原料在催化劑三鹵化硼乙醚的存在下發(fā)生縮合脫水反應(yīng)生成3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，三鹵化硼乙醚中，鹵元素為氟、氯及溴中的一種；(2)、使步驟(1)得到的3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與氫氣在鈀炭催化劑的存在下發(fā)生加氫還原反應(yīng)生成3-正丁氨基-4-苯氧基-5磺酰氨基苯甲酸即為所述的布美他尼。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的布美他尼的制備方法，其特征在于3-氨基-4-苯 氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛的投料摩爾比為1:1.1 1.3。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布美他尼的制備方法，其特征在于三鹵化硼乙 醚與3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的投料摩爾比為1.2 1.7:1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的布美他尼的制備方法，其特征在于所述的鈀炭 催化劑中Pd的質(zhì)量含量為5%~10%，鈀炭催化劑的用量為3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸質(zhì)量的1% 20%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的布美他尼的制備方法， 其特征在于該方法的具體過程為將3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、正 丁醛、三鹵化硼乙醚、溶劑及鈀炭催化劑加入到高壓反應(yīng)釜中，分別用氮?dú)夂?氫氣置換后，維持釜內(nèi)溫度在201C 50'C之間，壓力在0.6 5atm之間進(jìn)行所 述的縮合脫水反應(yīng)和加氫還原反應(yīng)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的布美他尼的制備方法，其特征在于維持釜內(nèi)壓 力在latm 2atm之間。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的布美他尼的制備方法，其特征在于維持釜內(nèi)溫 度在20"C 25T之間。
8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的布美他尼的制各方法，其特征在于所述的溶劑 為醇類溶劑，當(dāng)反應(yīng)釜內(nèi)氫氣量不再變化時(shí)，將反應(yīng)釜內(nèi)的物料倒出，過濾回 收鈀炭催化劑，將所得濾液滴加到水中使析出固體，過濾，洗滌，干燥得白色 固體即為布美他尼。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的布美他尼的制備方法，其特征在于在將濾液滴 加到水中之前，加入活性炭對濾液進(jìn)行脫色。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的布美他尼的制備方法，其特征在于所述的溶劑為甲醇、乙醇及異丙醇中的一種或多種的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布美他尼的制備方法，其以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛為原料，首先使原料在催化劑三鹵化硼乙醚的存在下發(fā)生縮合脫水反應(yīng)生成3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，然后用鈀炭催化3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸加氫即得布美他尼。本發(fā)明操作簡單，目標(biāo)產(chǎn)物的收率可達(dá)90％以上，反應(yīng)時(shí)間短、對設(shè)備要求低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/63GK101591276SQ20091011542
公開日2009年12月2日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者包志堅(jiān), 張愛青, 亮 舒 申請人:蘇州立新制藥有限公司