本發(fā)明涉及一種L-高苯丙氨酸的合成方法，具體涉及以L-天冬氨酸為起始原料，經(jīng)脫水、?；?、還原、中和反應(yīng)得到L-高苯丙氨酸((S)-2-氨基-4-苯基丁酸)，屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

高苯丙氨酸及其脂類(lèi)是一種非天然的重要的手性氨基酸，它是目前世界上多種抗高血壓新藥的共同中間體，一方面可以直接用于制造依那普利、賴(lài)諾普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利等；另一方面可以通過(guò)制成雙肽化合物來(lái)制造多種抗高血壓藥物如地拉普利、咪達(dá)普利、喹那普利等。該類(lèi)氨基酸及其酯具有很好的應(yīng)用前景。

高苯丙氨酸的合成方法主要有化學(xué)合成法、酶合成法和微生物合成法等。如以重組的絡(luò)氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)化酶為催化劑，對(duì)2-羰基-4-苯基丁酸進(jìn)行催化轉(zhuǎn)化制備高苯丙氨酸。雖然酶催化合成法，高效、溫和，但酶對(duì)反應(yīng)體系要求很高，影響因素也很多，工藝穩(wěn)定性不好且生產(chǎn)成本很高。

目前化學(xué)合成方法有許多，如以L-蘋(píng)果酸為原料、經(jīng)過(guò)酐活化、與苯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)、鈀炭催化氫解、疊氮取代并還原得到目標(biāo)產(chǎn)物(Chiralite,1996(8):418)；或者以N-保護(hù)的(S)-天冬氨酸酯，經(jīng)芐基化和脫保護(hù)、脫羧反應(yīng)等合成工藝過(guò)程，合成高苯丙氨酸(Tetrahedron,1989,45(19):6309)；還有以N-鄰苯二甲酰亞胺-L-天冬氨酸酐為起始原料，通過(guò)與苯?；磻?yīng)、再與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)、最后與鹽酸回流反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(Tetrahedron:Asymmetry,2000(11):2309)等等。其中大多屬于探索型研究不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

目前工業(yè)生產(chǎn)路線主要是以L-天冬氨酸為起始原料，經(jīng)脫水成酸酐、?；⒓託溥€原的線路，該方法合成路線較短，但三廢量較大，費(fèi)用較高，收率也不太理想。工業(yè)線路在Friedel-Crafts?；磻?yīng)中以三氯化鋁催化劑，一般來(lái)說(shuō)三氯化鋁先與酸酐中的氧形成絡(luò)合物，使得催化劑的用量要大于底物的2倍；另一方面反應(yīng)后需要加大量稀酸分解該絡(luò)合物，生成大量鋁離子，不可避免地產(chǎn)生嚴(yán)重污染。

為了解決現(xiàn)存反應(yīng)體系后處理復(fù)雜和廢液排放量大等缺點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員致力于開(kāi)發(fā)高效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)環(huán)保的催化劑。甲苯、苯或萘是非常穩(wěn)定的芳香烴，極難發(fā)生親電取代的?；磻?yīng)。近年來(lái)，研究者制備出不少甲苯?；磻?yīng)的催化劑，如低硅/鋁比的微晶Hβ分子篩、40％PW/SiO₂等，但這些催化劑一般需要的甲苯大大過(guò)量(如大于20倍當(dāng)量)、或者反應(yīng)條件苛刻(如高溫、高壓)，并且，這些催化劑使用的金屬多為貴金屬，易結(jié)焦而中毒，催化壽命短，再生頻繁，增加了催化劑使用成本。離子液體是近年來(lái)酰基化反應(yīng)的熱點(diǎn)，通常使用三氯化鋁離子液體作為F-C?；磻?yīng)的催化劑。但三氯化鋁離子液體也存在明顯的缺點(diǎn)，對(duì)水十分敏感，三氯化鋁離子液體用量比普通催化劑的用量多得多，雖然通過(guò)多年的努力，國(guó)內(nèi)外研究工作者采用HCl和CuCl₂改性等方法不斷改進(jìn)三氯化鋁離子液體，但最重要的再生問(wèn)題仍未突破，迄今為止，萃取和補(bǔ)鋁等多種嘗試仍未達(dá)到預(yù)期效果，使其很難向工業(yè)化推進(jìn)。

總之，當(dāng)前關(guān)于L-高苯丙氨酸的制備方法的國(guó)內(nèi)外研究中，如何有效地避免傳統(tǒng)催化劑產(chǎn)生的環(huán)境污染問(wèn)題，篩選新型、高效的付克?；呋瘎┤允悄壳暗难芯繜狳c(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種選擇性好、成本低、高效、易于工業(yè)化的L-高苯丙氨酸的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

以L-天冬氨酸為原料，經(jīng)過(guò)脫水、?；?、還原、中和反應(yīng)得到L-高苯丙氨酸，具體步驟如下：

(1)在脫水步驟中，原料與三氯化磷反應(yīng)制成L-天冬氨酸酸酐鹽酸鹽；

(2)在?；襟E中以磺化石墨烯為催化劑，與苯進(jìn)行付克反應(yīng)；

(3)還原步驟中在鈀炭的催化下對(duì)羰基進(jìn)行加氫反應(yīng)得到L-高苯丙氨酸鹽酸鹽；

(4)在中和步驟中以堿水中和鹽酸鹽，降溫結(jié)晶，離心過(guò)濾得到產(chǎn)品L-高苯丙氨酸。

所述步驟(2)中，磺化石墨烯的用量為L(zhǎng)-天冬氨酸酸酐鹽酸鹽質(zhì)量的0.5～20％；反應(yīng)溫度為100～180℃，反應(yīng)時(shí)間6～20小時(shí)。

所述步驟(2)中，磺化石墨烯的用量?jī)?yōu)選L-天冬氨酸酸酐鹽酸鹽質(zhì)量的3％；反應(yīng)溫度優(yōu)選120℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)。

本發(fā)明中使用的磺化石墨烯可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)方法制備，如：Meng Liu,Gonggang Liu,Yonghua Zhou,Kai Han,Hongqi Ye.Sulfonated graphene oxide supported Pd bifunctional catalyst for one-pot synthesis of methyl isobutyl ketone from acetone with high conversion and selectivity.Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2015,408:85。

本發(fā)明在L-高苯丙氨酸合成的?；磻?yīng)步驟中，以磺化石墨烯代替?zhèn)鹘y(tǒng)的三氯化鋁催化劑，與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法相比有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明催化劑量大大減少，是底物質(zhì)量的0.5％-20％；

(2)使用三氯化鋁催化劑體系要嚴(yán)格除水，反應(yīng)條件較苛刻，本發(fā)明中催化劑對(duì)水有一定容忍度，操作簡(jiǎn)便；

(3)傳統(tǒng)的三氯化鋁催化劑為一次性消耗品，反應(yīng)后還需要消耗大量的鹽酸水解，不可避免的產(chǎn)生環(huán)境污染問(wèn)題，本發(fā)明中催化劑反應(yīng)后可從體系中分離出來(lái)，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單處理就可以重復(fù)使用，可有效的降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染；

(4)本發(fā)明催化體系不需要對(duì)現(xiàn)有設(shè)備進(jìn)行大規(guī)模升級(jí)改造。

本發(fā)明催化劑用量大大減少，易于分離，?；a(chǎn)物純度高，減小了對(duì)后續(xù)羰基還原反應(yīng)的影響，最終產(chǎn)品純度(HPLC)高達(dá)99.5％以上，總收率能達(dá)到90％以上，有良好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

具體實(shí)施方式

在現(xiàn)有文獻(xiàn)(Tetrahedron:Asymmetry,2000(11):2309)所介紹的合成方法中，以N-鄰苯二甲酰亞胺-L-天冬氨酸酐為起始原料，付克反應(yīng)使用催化劑三氯化鋁的質(zhì)量為酸酐量的2.5倍，在經(jīng)過(guò)還原，脫保護(hù)，最終合成L-高苯丙氨酸鹽酸鹽，水解得到L-高苯丙氨酸，總收率為55％。模擬目前工業(yè)生產(chǎn)線路，付克反應(yīng)中以酸酐2倍質(zhì)量的三氯化鋁為催化劑，以酸酐1.5倍質(zhì)量的?；淄闉榕湮粍?，再經(jīng)還原、水解得到L-高苯丙氨酸，總收率在70-80％之間。

本發(fā)明中使用的磺化石墨烯可采用如下方法制備：將10g商品氧化石墨烯加入500mL二氯甲烷中，超聲分散，加入100mL氯磺酸，室溫?cái)嚢?2h，離心分離，干燥得到磺化石墨烯，元素分析儀測(cè)硫含量，換算磺酸含量為21％。

實(shí)施例1

1.酸酐的合成

于三口燒瓶中加入乙酸和乙酸酐各50mL作為溶劑，攪拌下加入L-天冬氨酸50g，完全溶解后緩慢加入PCl₃，40℃反應(yīng)20小時(shí)，離心過(guò)濾，得到66.5g產(chǎn)品A——L-天冬氨酸酸酐鹽酸鹽。

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向干燥的帶四氟內(nèi)襯的反應(yīng)釜中加入90mL苯，2g(酸酐質(zhì)量的3％)磺化石墨烯催化劑，加入產(chǎn)品A 66.5g，將反應(yīng)釜密閉，120℃，反應(yīng)10小時(shí)，離心過(guò)濾回收催化劑，然后將產(chǎn)物加入到冰鹽酸(質(zhì)量百分比濃度為10％)中降溫至-5℃，結(jié)晶10小時(shí)，離心得到固體為S-2-氨基-4羰基-4-苯基丁酸鹽酸鹽(4-O-HPA·HCl)。

3.還原反應(yīng)

在反應(yīng)釜中加去離子水150mL，攪拌下投入26.5g 4-O-HPA.HCl，加入15mL濃鹽酸(質(zhì)量百分比濃度為36-38％)，0.2g 10％Pd/C，通氮?dú)庵脫Q3次后，通氫氣至0.2MPa，90℃，監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料消失為止。

4.水解中和

反應(yīng)結(jié)束后抽真空，通氮?dú)庵脫Q3次，待濾液降溫至10～25℃，滴加濃氨水20mL，調(diào)pH＝5.5～5.8，降溫至-5℃結(jié)晶，離心得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為91％，產(chǎn)品純度為99.5％(HPLC)。

實(shí)施例2

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入1g(酸酐質(zhì)量的1.5％)磺化石墨烯催化劑，120℃，反應(yīng)10小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為85％，產(chǎn)品純度為99％(HPLC)。

實(shí)施例3

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟1中溶劑為乙酸，步驟2中催化劑為3.5g(酸酐質(zhì)量的5％)磺化石墨烯催化劑，120℃，反應(yīng)10小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為90％，產(chǎn)品純度為99％(HPLC)。

實(shí)施例4

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入0.33g(酸酐質(zhì)量的0.5％)磺化石墨烯催化劑，120℃，反應(yīng)10小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為85％，產(chǎn)品純度為97％(HPLC)。

實(shí)施例5

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入6.65g(酸酐質(zhì)量的10％)磺化石墨烯催化劑，120℃，反應(yīng)10小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為88％，產(chǎn)品純度為98％(HPLC)。

實(shí)施例6

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入13.3g(酸酐質(zhì)量的20％)磺化石墨烯催化劑，120℃，反應(yīng)10小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為89％，產(chǎn)品純度為97％(HPLC)。

實(shí)施例7

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入2g(酸酐質(zhì)量的3％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為90％，產(chǎn)品純度為98.5％(HPLC)。

實(shí)施例8

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入1g(酸酐質(zhì)量的1.5％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為86％，產(chǎn)品純度為98％(HPLC)。

實(shí)施例9

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入3.5g(酸酐質(zhì)量的5％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為85％，產(chǎn)品純度為98％(HPLC)。

實(shí)施例10

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入0.33g(酸酐質(zhì)量的0.5％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為83％，產(chǎn)品純度為97％(HPLC)。

實(shí)施例11

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入6.65g(酸酐質(zhì)量的10％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為88％，產(chǎn)品純度為96％(HPLC)。

實(shí)施例12

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入13.3g(酸酐質(zhì)量的20％)磺化石墨烯催化劑，150℃，反應(yīng)6小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為87％，產(chǎn)品純度為96％(HPLC)。

實(shí)施例13

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入2g(酸酐質(zhì)量的3％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為92％，產(chǎn)品純度為99.5％(HPLC)。

實(shí)施例14

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入1g(酸酐質(zhì)量的1.5％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為89％，產(chǎn)品純度為99％(HPLC)。

實(shí)施例15

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入2g(酸酐質(zhì)量的3％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為90％，產(chǎn)品純度為99.5％(HPLC)。

實(shí)施例16

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入0.33g(酸酐質(zhì)量的0.5％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為87％，產(chǎn)品純度為99％(HPLC)。

實(shí)施例17

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入6.65g(酸酐質(zhì)量的10％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為89％，產(chǎn)品純度為98％(HPLC)。

實(shí)施例18

與實(shí)施例一相同之處不再贅述，不同之處在于：

步驟2中，加入13.3g(酸酐質(zhì)量的20％)磺化石墨烯催化劑，180℃，反應(yīng)20小時(shí)。

干燥得到純品L-高苯丙氨酸，總收率為88％，產(chǎn)品純度為97％(HPLC)。