本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結(jié)構(gòu)。

技術(shù)背景

支氣管哮喘是一種氣道的非特異性疾病，也是一種對人類健康威脅最常見的慢性疾病。據(jù)中國哮喘聯(lián)盟發(fā)布的全國哮喘患病患者結(jié)果顯示，目前全世界至少有3億人以上哮喘病患者，而在我國就有3000萬哮喘患者，發(fā)病率約為1.3％。而目前治療支氣管的藥物主要有抗炎藥物、氣道舒張劑、免疫治療等，其中沙丁胺醇作為治療支氣管疾病的一種氣道舒張劑雖對疾病的控制有一定的治療作用，但單一的沙丁胺醇藥物會對人體健康具有一些副作用，因此對沙丁胺醇做進(jìn)一步的探索與研究是很有必要的。

沙丁胺醇其結(jié)構(gòu)如(I)所示，沙丁胺醇苯甲酸鹽如(II)所示。

沙丁胺醇化學(xué)名為1-(4羥基-3羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，又名咳喘寧，是一種選擇性的β2受體激動劑，目前，市場上多以其硫酸鹽的形式存在，其次是鹽酸鹽的形式。

藥物成鹽是指在合適的溶劑中化合物與其反離子均電離，然后兩者以離子鍵的形式相結(jié)合，并且在一定的外界條件下以鹽的形式結(jié)晶析出的過程。與藥物本身相比，它可以改善藥物的某些不理想性質(zhì)，提高其成藥性，在藥物的開發(fā)與利用過程中具有重要的意義。

苯甲酸作為藥物的可接受酸，目前已有關(guān)于藥物苯甲酸鹽的形式出現(xiàn)，如苯甲酸阿格列汀藥物已經(jīng)在日本上市。

目前還沒見有關(guān)沙丁胺醇苯甲酸鹽的任何報道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供了一種新物質(zhì)沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及一種沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)，命名為沙丁胺醇苯甲酸鹽晶型A。

本發(fā)明中沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法主要通過以下幾個方面實(shí)現(xiàn)：

(1)將苯甲酸和沙丁胺醇按等摩爾量加入到含有醇類溶劑的反應(yīng)釜中，攪拌下加熱回流3h，降至室溫后自然揮發(fā)溶劑，利用水重結(jié)晶后，過濾即得到沙丁胺醇苯甲酸鹽。

上述(1)中，過濾得到的固體產(chǎn)物，再用水重結(jié)晶2-4次，得到沙丁胺醇苯甲酸鹽。

上述(1)中，所用的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。

上述(1)中，所用醇類的體積為沙丁胺醇質(zhì)量的10倍。

一種沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)，命名為晶型A，其結(jié)構(gòu)參數(shù)如下：

一種新晶型的沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體，命名為A晶型，分子式為C₁₃H₂₂NO₃⁺,C₇H₅O₂^-，兩個不對稱的分子a和b構(gòu)成一個晶胞，晶體結(jié)構(gòu)是三斜晶系的，空間群是P1，晶胞參數(shù)是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。a分子的O–H^……O^-和b分子的N⁺–H^……O^-形成氫鍵作用，使兩者結(jié)合在一起。

上述沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)的制備方法如下：

將(1)中制備的沙丁胺醇苯甲酸鹽溶解于適量甲醇溶液中，在室溫環(huán)境下，使其緩慢揮發(fā)溶劑，析出單晶結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明公開了一種新物質(zhì)沙丁胺醇苯甲酸鹽的制備方法及其晶體結(jié)構(gòu)。并利用紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(H¹NMR)、X射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱法(DSC)試驗(yàn)對粉末沙丁胺醇苯甲酸鹽和原料沙丁胺醇進(jìn)行性質(zhì)表征和對比。同時利用X射線單晶衍射儀(X-ray single crystal diffractometer)得到晶體A的單晶數(shù)據(jù)。

圖1為沙丁胺醇苯甲酸鹽單晶內(nèi)分子結(jié)構(gòu)圖。

圖2為沙丁胺醇(I)和沙丁胺醇苯甲酸鹽(II)分子結(jié)構(gòu)圖。

傅里葉紅外光譜(FT-IR)

沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的FT-IR由Prestige-21紅外分光光度計(jì)得到，樣品以KBr做本底，紅外曲線見附圖3和4。

核磁共振氫譜(H¹NMR)。

沙丁胺醇苯甲酸鹽的核磁共振氫譜圖來自Bruker AVANCE 500兆核磁共振儀，其圖見附圖5。

X射線粉末衍射(XRD)法。

沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的X射線粉末衍射圖使用配有Cu-Ka的Philips X’Pert型的X射線粉末衍射儀，粉末衍射圖見附圖6。

差示掃描量熱法(DSC)

使用Mettler Toledo STARe型差示掃描量熱儀對沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇原料進(jìn)行掃描分析。系統(tǒng)以10℃/min的升溫速率從30℃上升到300℃，DSC曲線見附圖6和7。

X-射線單晶衍射儀(X-ray single crystal diffractometer)

選用尺寸合適的無水晶體置于單晶衍射儀，采用Mo-Kα靶光源，在室溫條件下采集數(shù)據(jù)。

從沙丁胺醇苯甲酸鹽的單晶衍射數(shù)據(jù)表明，晶體結(jié)構(gòu)是三斜晶系的，空間群是P1，晶胞參數(shù)是：α＝79.953(8)°,β＝69.969(5)°,γ＝87.796(7)°,Z＝2,F(000)＝388.0。單晶衍射圖集數(shù)據(jù)見附頁。圖1是沙丁胺醇苯甲酸鹽晶型的一個晶胞的分子結(jié)構(gòu)。

沙丁胺醇苯甲酸鹽和沙丁胺醇的FT-IR圖表明，兩者有明顯的差別，例如沙丁胺醇苯甲酸鹽的紅外圖在1592cm^-1出現(xiàn)了C＝O的收縮振動，在2500-2800cm^-1出現(xiàn)了仲胺鹽的收縮振動。

沙丁胺醇苯甲酸鹽的H¹-NMR數(shù)據(jù)如下：

H¹-NMR(D₂O,500MHz):δ1.25(s,9H),3.13–3.04(m,2H),4.53(s,2H),4.78(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.44–7.35(m,1H),7.78–7.69(m,2H).

由附圖6和7沙丁胺醇苯甲酸鹽及沙丁胺醇的DSC譜圖，可以明顯看出你，沙丁胺醇苯甲酸鹽相對沙丁胺醇原料本身，熔點(diǎn)明顯上升，熔點(diǎn)為162.4℃.

沙丁胺醇苯甲酸鹽的X-射線粉末衍射儀數(shù)據(jù)如下：

檢測結(jié)果

峰列表

附圖說明：

圖1為沙丁胺醇苯甲酸鹽的晶胞內(nèi)的分子結(jié)構(gòu)。

圖2為沙丁胺醇和沙丁胺醇苯甲酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

圖3為沙丁胺醇苯甲酸鹽的FT-IR曲線。

圖4為沙丁胺醇的FT-IR曲線。

圖5為沙丁胺醇苯甲酸鹽的H1-NMR曲線。

圖6為沙丁胺醇苯甲酸鹽的DSC曲線。

圖7為沙丁胺醇的DSC曲線。

圖8為沙丁胺醇苯甲酸鹽的XRD曲線。

圖9為沙丁胺醇的XRD曲線。

具體實(shí)施方式

通過直接稱重計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率＝實(shí)際產(chǎn)品質(zhì)量/理論產(chǎn)品質(zhì)量

實(shí)施例1：

將沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩爾比1：1)置于反應(yīng)釜中，加入24ml甲醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應(yīng)3h。之后將反應(yīng)液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，過濾得到白色固體，用水重結(jié)晶2次,真空干燥24h后計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率為80％。

實(shí)施例2：

將沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩爾比1：1)置于反應(yīng)釜中，加入12ml甲醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應(yīng)3h。之后將反應(yīng)液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，過濾得到白色固體，用水重結(jié)晶2次,真空干燥24h后計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率為76％。

實(shí)施例3：

將沙丁胺醇原料1.20g和苯甲酸0.62g(摩爾比1：1)置于反應(yīng)釜中，加入12ml乙醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應(yīng)3h。之后將反應(yīng)液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，過濾得到白色固體，用水重結(jié)晶2次,真空干燥24h后計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率為75％。

實(shí)施例4：

將沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩爾比1：1)置于反應(yīng)釜中，加入24ml乙醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應(yīng)3h。之后將反應(yīng)液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，過濾得到白色固體，用水重結(jié)晶3次,真空干燥24h后計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率為72％。

實(shí)施例5：

將沙丁胺醇原料2.40g和苯甲酸1.24g(摩爾比1：1)置于反應(yīng)釜中，加入24ml乙醇做溶劑，在水浴溫度30℃下，磁力攪拌反應(yīng)3h。之后將反應(yīng)液倒入50ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，過濾得到白色固體，用水重結(jié)晶4次,真空干燥24h后計(jì)算產(chǎn)率，產(chǎn)率為66％。

25℃下條件下，測定沙丁胺醇苯甲酸鹽的溶解度，具體實(shí)施過程如下：

實(shí)施例6：

在30mL的pH＝7.4的磷酸緩沖溶液中，加入沙丁胺醇苯甲酸鹽直至恰好溶解時，計(jì)算其溶解度為50.23mg/mL。

實(shí)施例7：

在20mL的pH＝7.4的磷酸緩沖溶液中，加入沙丁胺醇苯甲酸鹽直至恰好溶解時，計(jì)算其溶解度為50.09mg/mL。

實(shí)施例8：

在25mL的pH＝7.4的磷酸緩沖溶液中，加入沙丁胺醇苯甲酸鹽直至恰好溶解時，計(jì)算其溶解度為50.12mg/mL。其測定結(jié)果相對原料沙丁胺醇溶解度(約為16.10mg/mL)增加3倍多。

實(shí)施例9：

稱取1g沙丁胺醇苯甲酸鹽置于燒杯中，加入20ml甲醇溶解，密封之后，用玻璃棒插一個小孔，放入25℃左右的環(huán)境中自然揮發(fā)溶劑1-2天，即可得到塊狀晶體。

實(shí)施例10：

稱取0.5g沙丁胺醇苯甲酸鹽置于燒杯中，加入10ml甲醇溶解，密封之后，用玻璃棒插一個小孔，放入25℃左右的環(huán)境中自然揮發(fā)溶劑1-2天，即可得到塊狀晶體。

實(shí)施例11：

稱取1g沙丁胺醇苯甲酸鹽置于燒杯中，加入20ml甲醇溶解，密封之后，用玻璃棒插一個小孔，放入25℃左右的環(huán)境中自然揮發(fā)溶劑1-2天，即可得到塊狀晶體。

實(shí)施例12：

稱取2g沙丁胺醇苯甲酸鹽置于燒杯中，加入50ml甲醇溶解，密封之后，用玻璃棒插一個小孔，放入25℃左右的環(huán)境中自然揮發(fā)溶劑1-2天，可得到塊狀晶體。

晶體X-射線單晶衍射數(shù)據(jù)見附頁。