本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法。

（二）

背景技術(shù)：

6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)，農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面?，F(xiàn)有6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸制備過程繁瑣，反應(yīng)激烈，產(chǎn)品中雜質(zhì)含量高，產(chǎn)量低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，原料成本高，不利于企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。

（三）

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

（1）[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體的制備：

N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是反應(yīng)原料又是溶劑，與3-氨基-6-氯噠嗪在40-120℃反應(yīng)制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，該中間體經(jīng)過簡(jiǎn)單后處理即用于下一步反應(yīng)。

（2）6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯的制備：

中間體[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺在特定堿的作用下，在一定溶劑中，于65-140℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品經(jīng)過重結(jié)晶即得純品。

（3）6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的制備：

在堿的作用下，6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯在一定溶劑中水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)鹽酸中和，抽濾，洗滌干燥得到6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（2）中所述溶劑為乙腈，二氯甲烷，DMF，DMAC，乙酸，乙醇，異丙醇中至少一種。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（2）中所述特定堿是碳酸氫鈉。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（1）中3-氨基-6-氯噠嗪：N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為1:2-4，步驟（2）中，堿：溴乙酸乙酯為1:1.5-3.2，以上為摩爾比。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（3）中水解溫度為20-75℃。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（3）中溶劑為甲醇或乙醇與水的混合物。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（3）中鹽酸的濃度為30%。

本發(fā)明的6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成方法，步驟（3）中6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯與堿的用量比為1:1.5-3.0，以上為摩爾比。

步驟（1）反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)，步驟（2）反應(yīng)時(shí)間為4-18小時(shí)，步驟（3）水解反應(yīng)為1-6小時(shí)。

本發(fā)明6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：采用本發(fā)明制備6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸，反應(yīng)原料比較易得，易于操作，易于控制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）80℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入65ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF),碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率76.14%,純度98.46 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鈉（3.6g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率86%。

實(shí)施例2：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）80℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入65ml 乙腈,碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率79%,純度98.70 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鉀（5.04g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率81.42%。

實(shí)施例3：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）80℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入65ml N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）,碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率70.81%,純度99.00 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鈉（3.6g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率85.1%。

實(shí)施例4：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）80℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入30ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF），35ml乙腈,碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率75.30%,純度98.57 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鈉（4.0g，100mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率91%。

實(shí)施例5：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（47.66g，400mmol）80℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入35ml N,N-二甲基乙酰胺（DMAC），35ml乙腈,碳酸氫鈉（25.20g，300mmol），溴乙酸乙酯（50.10g，300mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率74.12%,純度99.50 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和乙醇50ml，把氫氧化鈉（3.6g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率72.09%。

實(shí)施例6：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（47.66g，400mmol）80℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入35ml 異丙醇，35ml乙腈,碳酸氫鈉（25.20g，300mmol），溴乙酸乙酯（50.10g，300mmol），90℃反應(yīng)12h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率67.45%。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和乙醇50ml，把氫氧化鈉（3.6g，90mmol），氫氧化鉀（3.36g，60mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，25℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率84%。

實(shí)施例7：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（200mmol）40℃反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入65ml 二氯甲烷,碳酸氫鈉（250mmol），溴乙酸乙酯（875mmol），65℃反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率80%,純度98.72 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇70ml，把氫氧化鉀（150mmol）溶解于110ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，75℃反應(yīng)1小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率81.21%。

實(shí)施例8：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）120℃反應(yīng)1小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入100ml DMF,碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），140℃反應(yīng)5h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率79.5%,純度98.70 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鉀（5.04g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，20℃反應(yīng)6小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率81.98%。

實(shí)施例9：

在250ml三口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪（12.96g，100mmol），N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（35.75g，300mmol）80℃反應(yīng)4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，制得[2-(6-氯-3-噠嗪基)-2-氮雜乙烯基]二甲胺中間體，旋蒸除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。把旋蒸后的中間體倒入500ml三口燒瓶中，向其中加入20ml 乙酸、60ml乙醇,碳酸氫鈉（21g，250mmol），溴乙酸乙酯（41.75g，250mmol），90℃反應(yīng)18h,反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，再加乙酸乙酯（3×150ml），合并有機(jī)相，用水洗滌（3×100ml），再用150ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯粗品，該粗品用乙酸乙酯：正己烷=1:3的混合溶劑重結(jié)晶得純品，計(jì)算收率77.8%,純度98.14 %（HPLC）。

在500ml單口燒瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸乙酯（11.28g,50mmol）和甲醇50ml，把氫氧化鉀（5.04g，90mmol）溶解于100ml水中，加入到反應(yīng)瓶中，40℃反應(yīng)2小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完成，用30%的鹽酸中和至pH=4，抽濾，濾餅用少量水洗滌，干燥即得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸純品，收率81.31%。