本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及N-取代吲哚類衍生物,及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物,和以該衍生物為活性成分的藥物組合物,以及在制備髓細(xì)胞白血病因子-1(Mcl-1)和/或Bcl-2蛋白抑制劑及其用于治療癌癥中的用途。
背景技術(shù):
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細(xì)胞凋亡,又稱程序性死亡,是機(jī)體維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、清除損壞或異常細(xì)胞的生理過程。細(xì)胞凋亡過程的紊亂是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的一個重要標(biāo)志,也是腫瘤對化療藥物耐受的機(jī)制之一。
Bcl-2蛋白家族在線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡通路中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。該蛋白家族主要分為三大類:抗凋亡蛋白,包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等;促凋亡蛋白Bax和Bak等;以及促凋亡BH3-only蛋白,包括Bim、Noxa、Puma等。在生物學(xué)功能方面,促凋亡蛋白Bax與Bak的寡聚化可引起線粒體外膜孔道的開放,導(dǎo)致細(xì)胞色素C、Omi和SMAC等促凋亡因子的釋放,進(jìn)一步引起大規(guī)模的caspase級聯(lián)反應(yīng);Bim、Bad、Puma、Noxa等BH3-only蛋白能夠通過直接或間接的方式激活Bax或Bak導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生,而Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1通過抑制Bax、Bak、BH3-only蛋白起負(fù)調(diào)控內(nèi)源性凋亡的作用。Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等抗凋亡蛋白的高表達(dá)與腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。近十年,靶向Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白的小分子抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究熱點(diǎn)之一。
Mcl-1(myeloid cell leukemia 1)是Bcl-2蛋白家族的一員,其異常表達(dá)會使阻止細(xì)胞發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn)Mcl-1在多種癌癥中均有高表達(dá),包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌胰腺癌、卵巢癌、以及黑色素瘤和白血病。此外Mcl-1的過表達(dá)會使癌癥對一些一線腫瘤治療藥物如紫杉醇、長春新堿、吉西他濱等產(chǎn)生耐藥機(jī)制。同時對正在臨床試驗(yàn)階段的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑ABT-263產(chǎn)生耐藥性。利用RNA干擾技術(shù)特異性的下調(diào)Mcl-1能夠抑制細(xì)胞的增殖,在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)能夠顯著抑制腫瘤生長。利用基因沉默的手段抑制Mcl-1也能夠有效的殺傷某些特定亞型的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。研究表明,直接抑制Mcl-1是一種治療癌癥的有效手段。開發(fā)選擇性的Mcl-1小分子抑制劑干擾Mcl-1與促凋亡蛋白的結(jié)合,無論作為工具藥探討Mcl-1機(jī)制還是用于腫瘤的治療都具有重要意義。目前尚未有上市的Mcl-1的小分子抑制劑,Bcl-2小分子抑制劑ABT-199與2016年批準(zhǔn)上市也證實(shí)了靶向Bcl-2家族蛋白對腫瘤治療的積極意義。
本發(fā)明在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了一系列N-取代吲哚類衍生物,體分子水平測試結(jié)果表明,該類衍生物具有良好的抗凋亡蛋白結(jié)合能力;體外細(xì)胞水平測試結(jié)果表面,該類衍生物具有良好的腫瘤細(xì)胞生長抑制活性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
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本發(fā)明的目的在于提供N-取代吲哚類衍生物及其制備方法,和其作為Mcl-1/Bcl-2抑制劑在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及通式I所示的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽,
其中,
R1為氫、-CONR6R7;R6、R7獨(dú)立選自氫、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基;優(yōu)選地,R6、R7獨(dú)立選自氫、甲基、哌啶基、哌嗪基、苯基;
A為O、S、CH2;優(yōu)選O或S;a為2-6之間任意整數(shù);優(yōu)選為2或3;
R2為一個或多個如下取代基:氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基;優(yōu)選為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基;R3為氫、鹵素;
R4為羧基、-O-(CH2)n-R5,n為1-6之間任意整數(shù);優(yōu)選n=1;
R5任選以下取代基:羥基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、C1-C6烷基氨甲?;⒑?-4個氮原子的五元雜環(huán)、羧基取代的C5-C12芳基、四氮唑、羧基苯基;
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中,R1為氫;A為O或S,優(yōu)選O;a=2或3;
R2為選一個或多個如下取代基:氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基;R3為氫、鹵素;
R4為羧基、-O-(CH2)n-R5,n為1-6之間任意整數(shù),優(yōu)選n=1;
R5任選以下取代基:羥基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、氨甲?;?、四氮唑、羧基苯基;
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中,R1為氫;A為O或S;a=3;
R2為選一個或多個如下取代基:氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基;R3為氫、鹵素;
R4為羧基、-O-(CH2)n-R5,其中n=1;
R5任選以下取代基:羥基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、四氮唑、羧基苯基;
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中,R1為-CONR6R7;R6、R7獨(dú)立選自于氫、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基;A為O;a=3;
R2為選一個或多個如下取代基:氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基;R3為氫;R4為羧基、-O-(CH2)n-R5,其中n=1;R5任選以下取代基:羧基、羧基苯基;
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中,R1為-CONR6R7;R6、R7為甲基、哌啶基、哌嗪基、或R6為甲基時,R7為氫、或R6為苯基時,R7為氫;A為O;a=3;
R2為一個或多個如下取代基:氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、如甲氧基、乙氧基、苯氧基;
R3為氫;R4為羧基、-O-(CH2)n-R5,其中n=1;R5任選以下取代基:羧基、羧基苯基;
本發(fā)明涉及如下具體的化合物及其鹽:
2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(1)
2-((2-氨甲?;?1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(2)
2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(3)
2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(4)
2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(5)
2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(6)
2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(7)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(8)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(9)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(10)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(11)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(12)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(13)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(14)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)
2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(19)
2-((1-(3-(間甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(20)
2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(21)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(22)
2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(23)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(24)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(25)
2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(26)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(27)
2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(28)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(29)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(30)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸(31)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(32)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(33)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(34)
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸(35)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸(36)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇(37)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯(38)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺?;?乙酰胺(39)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺(40)
2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(41)
2-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(42)
3-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(43)
4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(44)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(45)
3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(46)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(47)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(48)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(49)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(50)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(51)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(52)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(53)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(54)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(55)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(56)
5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(57)
4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(58)
除非另外指出,本發(fā)明所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘,優(yōu)選氯、溴;“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基。
此外,本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。依據(jù)本發(fā)明,前藥是通式I的衍生物,它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性,但是在給藥后,在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
本發(fā)明包括藥物組合物,該組合物含有上式I的N-取代吲哚類衍生物,及其立體異構(gòu)體和藥物上可接受的賦型劑。所述藥物上可接受的賦型劑是指任何可用于藥物領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的衍生物可以與其他活性成分組合使用,只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用,例如過敏反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型,其中含有藥物領(lǐng)域中常用的一些賦型劑,例如,口服制劑(如片劑,膠囊劑,溶液或混懸液);可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液,或者是可注射的干燥粉末,在注射前加入注射用水可立即使用);局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥物領(lǐng)域中可得到的常見類型,包括:口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、色素、矯味劑等;可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等;局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥,如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的,可將其配制成腸衣片劑。
通過體外抑酶試驗(yàn)篩選,我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明衍生物可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1,因此,本發(fā)明衍生物可用于與Bcl-2抗凋亡蛋白家族異常表達(dá)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用,如各種癌癥等。
通過體外活性篩選研究,我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明衍生物具有抗腫瘤活性,因此本發(fā)明衍生物可以用于制備治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥物,如乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、胰腺和卵巢的癌。
本發(fā)明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用,或者與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用.聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時,順序或隔開給藥來實(shí)現(xiàn)。
下文中的實(shí)施例和制備例進(jìn)一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當(dāng)理解,下述實(shí)施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
下面的合成路線描述了本發(fā)明的式I衍生物的制備,所有的原料都是通過這些路線中描述的方法、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的,這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些路線中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
路線1:為合成上述優(yōu)選化合物1-14及其同類化合物的合成路線:
其中R1為氨甲?;腿〈奔柞;?,基團(tuán)或取代基選自于氫、(C1-C4)烷基、哌啶基、芳基;R3為氫原子,A,R2,R4同通式I所述(R4不為COOH)。
反應(yīng)試劑與條件以及其他說明:
其中PG為酚羥基保護(hù)基,優(yōu)選但不限定為甲基、芐基。
a)與脂肪胺或脂肪胺水溶液通過活性酯法成酰胺,其中催化劑優(yōu)選但不限定為HOBt,EDCI體系;b)保護(hù)基脫除,優(yōu)選三溴化硼/二氯甲烷體系;c)堿(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫)、乙腈、30℃、R4基團(tuán)的鹵代衍生物(如溴/氯乙酸乙酯、溴/氯乙腈、o,m,p位置取代的溴甲基甲酸甲酯/乙酯;d)堿(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫),乙腈,3-溴丙氧基R2取代苯,80℃;e)堿性條件水解,優(yōu)選NaOH和LiOH為堿,甲醇或四氫呋喃為反應(yīng)溶劑,溫度優(yōu)選30℃。
路線2:為合成上述優(yōu)選化合物19-34,36,38,41-55及其同類化合物的合成路線:R1為氫,A,R2-R4同通式I所述。
反應(yīng)試劑與條件以及其他說明:
R1為氫,A,R2-R4同通式I所述(R4不為COOH)。
a)堿(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫)、乙腈、30℃、R4基團(tuán)的鹵代衍生物(如溴/氯乙酸乙酯、溴/氯乙腈、o,m,p位置取代的溴甲基甲酸甲酯/乙酯;b)堿(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫),乙腈,3-溴丙氧基R2取代苯,80℃;c)堿性條件水解,優(yōu)選NaOH和LiOH為堿,甲醇或四氫呋喃為反應(yīng)溶劑,溫度優(yōu)選30℃;d)NCS或NBS,DMF,0℃。
路線3:為合成上述優(yōu)選化合物15-18,56-58及其同類化合物的合成路線:
反應(yīng)試劑與條件以及其他說明:
A,R1-R3同通式I所述。
a)氯化銨、疊氮化鈉、DMF;為制備中四氮唑基團(tuán)的合成方法。
路線4:整合了合成上述優(yōu)選化合物35、37、39、40及其同類化合物的合成路線:
反應(yīng)試劑與條件以及其他說明:
a)二氯亞砜,乙醇,回流反應(yīng);b)堿(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫),乙腈,3-溴丙氧基R2取代苯,80℃;c)堿性條件水解,優(yōu)選NaOH和LiOH為堿,甲醇或四氫呋喃為反應(yīng)溶劑,溫度優(yōu)選30℃;d)四氫鋁鋰,四氫呋喃,室溫;e)HATU,DMAP,DIEA,四氫呋喃,脂肪類磺酰胺或含芳環(huán)的磺酰胺(優(yōu)選苯磺酰胺和甲磺酰胺)。
具體實(shí)施方式:
本發(fā)明結(jié)合下面實(shí)施例包括化合物及中間體的合成方法做進(jìn)一步說明,但并不限制本發(fā)明的范圍。核磁共振氫譜用Bruker ARX-300或AVANCE-600MHz型核磁共振波譜儀測定,質(zhì)譜用Agilent 1100LC/MSD測定;所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
關(guān)鍵中間體A(6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸)的合成:
a:2-疊氮基-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯的合成
向500mL茄型瓶中加入鈉(6.42g,0.28mol),300mL無水乙醇,制備乙醇鈉。將茴香醛(12.65g,0.093mol),疊氮乙酸乙酯(36g,0.28mol)混合,-5℃~0℃滴入乙醇鈉溶液中,反應(yīng)6h,停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入2000mL水中,攪拌,析出固體,抽濾,水洗濾餅至濾液無色,干燥濾餅,得淡黃色粗品13.659g。粗品不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS:m/z=248.2[M+H]+。
b:6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
向500mL茄型瓶中加入(13.659g,0.055mol),300mL二甲苯,135℃回流,反應(yīng)20min,停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入50mL甲醇,蒸干溶劑。乙醇重結(jié)晶得淡黃針狀固體6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯7g,兩步反應(yīng)收率為35%。LC-MS:m/z=220.2[M+H]+。
c:6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸的合成
向100mL茄型瓶中加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g,6.84mmol),1mol/L氫氧化鈉水溶液14mL,70℃回流1h,停止反應(yīng)。蒸除甲醇,加入100mL水,用二氯甲烷洗水層(100mL×3),用2N鹽酸調(diào)pH至2,析出沉淀,攪拌,抽濾,水洗,干燥濾餅得白色固體6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.2g)。產(chǎn)物不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS:m/z=189.1[M-H]-。
實(shí)施例1:2-((2-氨甲?;?1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物1A:6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向100mL茄形瓶加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(0.2g,1.0mmol),無水四氫呋喃30mL,用DIEA調(diào)pH至8,0℃下加入HOBt(0.16g,1.2mmol),EDCI(0.23g,1.2mmol)反應(yīng)30min,加入25%(w%)氨水(0.21g,1.5mmol),轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)8h,停止反應(yīng)。蒸除溶劑,加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取,水洗有機(jī)層(100mL×3),飽和氯化鈉水溶液洗一遍,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干濾液,得淡黃色固體6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.2g),粗品不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS:m/z=191.2[M+H]+。
化合物1B:6-羥基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向100mL茄型瓶中加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.306g,1.6mmol)和50mL干燥的二氯甲烷,N2保護(hù)下,于-30℃加入三溴化硼(0.446mL,4.8mmol),反應(yīng)1h后轉(zhuǎn)移至室溫。5h后,加入水淬滅反應(yīng)。蒸干溶劑,加入50mL乙酸乙酯,飽和碳酸氫鈉水溶液洗(50mL×2),水洗(50mL×2),飽和氯化鈉水溶液洗,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干濾液,得淡黃色粗品6-羥基-1H-吲哚-2-甲酰胺,粗品不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS:m/z=177.1[M+H]+。
化合物1C:2-[(2-氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
100mL茄型瓶中加入6-羥基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.1g,0.568mmol),溴乙酸乙酯(0.075mL,0.682mmol),碳酸銫(0.369g,1.136mmol),2mL DMF,30mL乙腈。室溫下反應(yīng)1h,蒸干溶劑,加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取,水洗有機(jī)層(100mL×3),飽和氯化鈉水溶液洗一次,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干濾液,得到淡黃色固體2-[(2-氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯,以二氯甲烷/甲醇15/1(V:V)柱層析得淡黃色固體0.083g,收率56%。LC-MS:m/z=263.2[M+H]+。
化合物1D:2-[(2-氨甲?;?1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
100mL茄型瓶中加入2-[(2-氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯(0.083g,0.31mmol)、2-溴乙氧基苯(0.124g,0.62mmol)、碳酸銫(0.2g,0.6mmol)、2mL DMF、30mL乙腈,80℃回流,反應(yīng)3h,蒸干溶劑,加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取,水洗有機(jī)層(100mL×3),飽和氯化鈉水溶液洗一遍,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干濾液,得到淡黃色固體2-[(2-氨甲?;?1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。以二氯甲烷/甲醇20/1(V:V)柱層析得淡黃色固體0.08g,收率69%。LC-MS:m/z=383.4[M+H]+。
化合物1:2-[(2-氨甲?;?1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸
向100mL茄型瓶中加入2-[(2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯(0.07g,0.15mmol),1N氫氧化鈉的水溶液(0.4mL,0.45mmol),30mL甲醇,回流反應(yīng)4h,停止反應(yīng)。蒸干溶劑,加入80mL水,用冰醋酸調(diào)pH為2,析出大量白色固體,抽濾,水洗濾餅3次,烘干后,粗品經(jīng)高壓制備液相分離(液相條件為0-10%水/90%-100%乙腈/0.1%冰醋酸),得白色固體化合物1產(chǎn)物0.05g。收率75%。LC-MS m/z:353.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J=5.6Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,2H),7.22-7.16(m,2H),7.09(s,1H),6.86(d,J=7.4Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,3.5Hz,3H),5.46(s,2H),4.88(t,J=5.4Hz,2H),4.22(t,J=5.5Hz,2H)。
按照實(shí)施例1的相同或相似的制備方法,選擇適當(dāng)?shù)脑?,制得?shí)施例化合物2~58。
實(shí)施例2:2-((2-氨甲?;?1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物2A:2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物2A,2-[(2-氨甲?;?1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率56%。LC-MS:m/z=397.4[M+H]+。
化合物2:2-((2-氨甲酰基-1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物2A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物2。收率78%,LC-MS m/z:367.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.94(d,J=10.5Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.28(s,2H),7.13(s,1H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.85(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),5.48(s,2H),4.91(t,J=5.2Hz,2H),4.23(t,J=5.4Hz,2H),2.18(s,3H)。
實(shí)施例3:2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物3A:2-[(2-氨甲?;?1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物3A,2-[(2-氨甲?;?1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率65%。LC-MS:m/z=401.4[M+H]+。
化合物3:2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物3A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物3。收率76%,LC-MS m/z:370.9[M-H]-.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.92(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.13(s,1H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),6.86-6.84(m,1H),5.51(s,2H),4.92(t,J=5.3Hz,2H),4.25(t,J=5.4Hz,2H)。
實(shí)施例4:2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物4A:2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物4A,2-[(2-氨甲?;?1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率66%。LC-MS:m/z=428.4[M+H]+。
化合物4:2-((2-氨甲?;?1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物4A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物4。收率70%,LC-MS m/z:398.0[M-H]-.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.97(t,J=4.8Hz,2H),4.45(t,J=4.5Hz,2H)。
實(shí)施例5:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物5A:2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物5A,2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率64%。LC-MS:m/z=427.5[M+H]+。
化合物5:2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物5A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物5。收率60%,LC-MS m/z:397.4[M-H]-。
實(shí)施例6:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物6A:2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(3-溴丙氧基)-4-甲基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物6A,2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率68%。LC-MS m/z:411.5[M+H]+。
化合物6:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物6A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物6。收率69%,LC-MS m/z:381.4[M-H]-。
實(shí)施例7:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物7A:2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物7A,2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率68%。LC-MS m/z:453.5[M+H]+。
化合物7:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物7A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物7。收率59%,LC-MS m/z:423.5[M-H]-。
實(shí)施例8:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物8A:2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以實(shí)施例1中化合物1C為原料,與1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯按照相同的反應(yīng)條件反應(yīng),合成化合物8A,2-[(2-氨甲?;?1-(3-(4-苯氧基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率78%。LC-MS m/z:489.5[M+H]+。
化合物8:2-((2-氨甲?;?1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物8A為原料,經(jīng)與化合物1相同的反應(yīng)條件進(jìn)行水解反應(yīng),得白色固體化合物8。收率75%,LC-MS m/z:459.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),7.85(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),6.97–6.88(m,6H),6.74(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),4.67(t,J=6.7Hz,2H),4.60(s,2H),3.88(t,J=6.2Hz,2H),2.19–2.09(m,2H).
實(shí)施例9:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物9A:6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和40%(w%)甲胺水溶液為原料,參考實(shí)施例1中合成化合物1A方法,合成化合物9A,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:205.2[M+H]+。
化合物9B:6-羥基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1B方法,以9A為原料合成化合物9B,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:191.2[M+H]+。
化合物9C:2-[(2-甲基氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以9B為原料合成化合物9C。收率66%。LC-MS m/z:277.3[M+H]+。
化合物9D:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以9C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物9D。收率61%。LC-MS m/z:473.9[M+H]+。
化合物9:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以9D為原料合成化合物9。收率45%,LC-MS m/z:443.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.34(d,J=4.2Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.99–6.96(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.73(s,2H),4.64(t,J=6.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.27(s,6H),2.15–2.06(m,2H).
實(shí)施例10:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物10A:2-{[(2-甲基氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以2-溴甲基苯甲酸甲酯代替溴乙酸乙酯,以9B為原料合成化合物10A,收率55%。。LC-MS m/z:339.4[M+H]+。
化合物10B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以10A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物10B,收率46%。LC-MS m/z:536.0[M+H]+。
化合物10:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以10D為原料合成化合物10。收率35%,LC-MS m/z:520.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),8.34(d,J=4.3Hz,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.45(t,J=6.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.01(s,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),6.72(s,2H),5.30(s,2H),4.64(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=5.2Hz,2H),2.74(d,J=4.2Hz,3H),2.20(s,6H),2.17–2.07(m,2H).
實(shí)施例11:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲?;?-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物11A:6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和33%(w%)二甲胺水溶液為原料,參考實(shí)施例1中合成化合物1A方法,合成化合物11A,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:219.3[M+H]+。
化合物11B:6-羥基-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1B方法,以11A為原料合成化合物11B,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:205.2[M+H]+。
化合物11C:2-{[(2-二甲基氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例10中合成化合物10A方法,以11B和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料合成化合物11C。收率67%。LC-MS m/z:353.4[M+H]+。
化合物11D:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲基
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以11C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物11D,收率56%。LC-MS m/z:550.1[M+H]+。
化合物11:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以11D為原料合成化合物11。收率48%,LC-MS m/z:534.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(d,J=7.7Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.72(s,2H),6.65(s,1H),5.37(s,2H),4.42(t,J=6.4Hz,2H),3.75(t,J=5.6Hz,2H),2.96(s,6H),2.23(s,6H),2.11–2.01(m,1H).
實(shí)施例12:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物12A:(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和哌啶為原料,參考實(shí)施例1中合成化合物1A方法,合成化合物12A,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:259.3[M+H]+。
化合物12B:(6-羥基-1H-吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
參考實(shí)施例1中合成化合物1B方法,以12A為原料合成化合物12B,為淡黃色固體,粗品不經(jīng)純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。LC-MS m/z:245.3[M+H]+。
化合物12C:2-(((2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例10中合成化合物10A方法,以12B和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料合成化合物12C。收率69%。LC-MS m/z:393.4[M+H]+。
化合物12D:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以12C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物12D。收率56%。LC-MS m/z:590.1[M+H]+。
化合物12:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以12D為原料合成化合物12。收率58%,LC-MS m/z:574.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.72(s,2H),6.57(s,1H),5.35(s,2H),4.38(t,J=6.5Hz,2H),3.82(t,J=5.7Hz,2H),3.59–3.47(m,4H),2.22(s,6H),2.11–2.01(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.54–1.42(m,4H).
實(shí)施例13:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物13A:2-{[(2氨甲?;?1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例10中合成化合物10A方法,以1B和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料合成化合物13A。收率60%。LC-MS m/z:325.3[M+H]+。
化合物13B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以13A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物13B。收率66%。LC-MS m/z:522.0[M+H]+。
化合物13:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以13B為原料合成化合物13。收率37%,LC-MS m/z:505.9[M-H]-。
實(shí)施例14:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物14A:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以12C和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物14A,收率55%。LC-MS m/z:583.7[M+H]+。
化合物14:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以14A為原料合成化合物14。收率28%,LC-MS m/z:567.7[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=1.3Hz,1H),6.83–6.75(m,3H),6.56(s,1H),5.39(s,2H),4.41(t,J=6.5Hz,2H),3.78(t,J=5.7Hz,2H),3.53–3.41(m,4H),2.11–2.02(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,4H),1.20(s,9H).
實(shí)施例15:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物15A:6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以1B和溴乙腈為原料合成化合物15A,收率77%。LC-MS m/z:216.2[M+H]+。
化合物15B:1-(2-苯氧乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以15A和2-溴乙氧基苯為原料合成化合物15B,收率57%。LC-MS m/z:336.4[M+H]+。
化合物15:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
將0.23g(0.7mmol)化合物15B溶于6mL干燥DMF中,攪拌下分別加入0.13g NaN3(2.1mmol)和0.11g NH4Cl(2.1mmol),升溫至100℃反應(yīng)2h。冷卻至室溫,將反應(yīng)液倒入60mL水中,固體析出,抽濾、水洗、干燥得淡黃色固體,粗品經(jīng)高壓制備液相分離(液相條件為0-10%水/90%-100%乙腈/0.1%冰醋酸),得白色固體化合物15。收率67%,LC-MS m/z:377.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.91(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.36-7.16(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.88(dd,J=11.1,7.8Hz,3H),6.77(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.89(t,J=5.3Hz,2H),4.70(s,2H),4.25(t,J=5.4Hz,2H)
實(shí)施例16:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物16A:1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯為原料合成化合物16A。收率58%。LC-MS m/z:350.4[M+H]+。
化合物16:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(對甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以16A為原料合成化合物16。收率57%,LC-MS m/z:391.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(s,1H),7.08-6.91(m,3H),6.87-6.62(m,3H),4.86(t,J=5.3Hz,2H),4.67(s,2H),4.20(t,J=5.5Hz,2H),2.19(s,3H)
實(shí)施例17:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物17A:1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯為原料合成化合物17A。收率68%。LC-MS m/z:354.3[M+H]+。
化合物17:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以17A為原料合成化合物17。收率66%,LC-MS m/z:395.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.90(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.14-7.09(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.78(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.88(t,J=5.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.24(t,J=5.4Hz,2H)
實(shí)施例18:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物18A:1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯為原料合成化合物18A。收率69%。LC-MS m/z:381.4[M+H]+。
化合物18:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以18A為原料合成化合物18。收率40%,LC-MS m/z:423.2[M+H]+,422.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.14(d,J=9.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=4.5Hz,2H),7.14-7.03(m,3H),6.78(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),4.93(t,J=5.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.44(t,J=4.6Hz,2H)
實(shí)施例19:2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物19A:2-((1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以6-羥基吲哚和溴乙酸乙酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物19A,收率65%。LC-MS m/z:220.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.37–6.31(m,1H),4.75(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H).
化合物19B:2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和2-溴乙氧基苯為原料合成化合物19B。收率69%。LC-MS m/z:354.4[M+H]+。
化合物19:2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以19B為原料合成化合物19。LC-MS m/z:324.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),6.95–6.88(m,3H),6.67(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(t,J=6.8Hz,2H),3.88(t,J=6.1Hz,2H),2.22–2.11(m,2H).
實(shí)施例20:2-((1-(3-(間甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物20A:2-((1-(3-(間甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-3-甲基苯為原料合成化合物20A。收率55%。LC-MS m/z:368.4[M+H]+。
化合物20:2-((1-(3-(間甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以20A為原料合成化合物20。收率35%。LC-MS m/z:338.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=1.4Hz,1H),6.81–6.64(m,4H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.27(t,J=6.7Hz,2H),3.85(t,J=6.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(p,J=6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.91,158.85,154.42,139.45,136.72,129.69,128.16,123.11,121.83,121.44,115.59,111.79,109.78,101.10,94.59,65.46,64.68,42.57,29.83,21.55.
實(shí)施例21:2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物21A:2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和4-(3-溴丙氧基)-1-氯-2-甲基苯為原料合成化合物21A。收率67%。LC-MS m/z:402.9[M+H]+。
化合物21:2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以21A為原料合成化合物21。收率33%。LC-MS m/z:372.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J=3.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.21–2.12(m,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.40,157.20,154.02,136.52,136.31,129.50,127.72,124.68,122.75,121.00,117.28,113.58,109.32,100.70,94.30,65.14,64.85,42.10,29.28,19.75.
實(shí)施例22:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物22A:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-3,5-二甲基苯為原料合成化合物22A。收率70%。LC-MS m/z:382.5[M+H]+。
化合物22:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以22A為原料合成化合物22。收率39%。LC-MS m/z:352.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=3.1Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.67(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,2H),6.34(d,J=3.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),3.82(t,J=6.1Hz,2H),2.20(s,6H),2.14(p,J=6.4Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.90,158.86,154.40,139.08,136.73,128.16,123.11,122.70,121.45,112.57,109.78,101.12,94.58,65.43,64.54,42.54,29.85,21.49.
實(shí)施例23:2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物23A:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和5-(2-溴乙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物23A。收率59%。LC-MS m/z:402.9[M+H]+。
化合物23:2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以23A為原料合成化合物23。收率35%。LC-MS m/z:372.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=3.2Hz,1H),7.09(d,J=1.9Hz,1H),6.73(s,2H),6.69(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J=3.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.48(t,J=5.3Hz,2H),4.23(t,J=5.3Hz,2H),2.25(s,6H).
實(shí)施例24:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物24A:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物24A。收率56%。LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物24:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以24A為原料合成化合物24。收率32%。LC-MS m/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=3.1Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.67(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.15(p,J=6.4Hz,2H).
實(shí)施例25:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物25A:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯為原料合成化合物25A。收率66%。LC-MS m/z:384.4[M+H]+。
化合物25:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以25A為原料合成化合物25。收率45%。LC-MS m/z:354.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=3.1Hz,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.88–6.81(m,4H),6.67(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),3.68(s,3H),2.14(p,J=6.4Hz,2H).
實(shí)施例26:2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物26A:2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-氯苯為原料合成化合物26A。收率61%。LC-MS m/z:388.9[M+H]+。
化合物26:2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以26A為原料合成化合物26。收率42%。LC-MS m/z:358.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,2H),7.20(d,J=3.1Hz,1H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),6.67(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),3.87(t,J=6.0Hz,2H),2.16(p,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例27:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物27A:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物27A。收率58%。LC-MS m/z:410.5[M+H]+。
化合物27:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以27A為原料合成化合物27。收率41%。LC-MS m/z:380.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=3.1Hz,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.67(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.34(d,J=3.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.27(t,J=6.7Hz,2H),3.84(t,J=6.1Hz,2H),2.15(p,J=6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
實(shí)施例28:2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物28A:2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯為原料合成化合物28A。收率56%。LC-MS m/z:416.5[M+H]+。
化合物28:2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以28A為原料合成化合物28。收率47%。LC-MS m/z:416.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.02–6.89(m,7H),6.68(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.35(d,J=3.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.28(t,J=6.7Hz,2H),3.87(t,J=6.1Hz,2H),2.17(p,J=6.4Hz,2H).
實(shí)施例29:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物29A:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和3-溴丙氧基-3,5-二甲基苯基硫醚為原料合成化合物29A。收率62%。LC-MS m/z:398.5[M+H]+。
化合物29:2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以29A為原料合成化合物29。收率42%。LC-MS m/z:368.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.23(d,J=3.1Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.83(s,2H),6.78(s,1H),6.68(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J=3.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.22(t,J=6.6Hz,2H),2.89–2.78(m,2H),2.18(s,6H),2.04–1.93(m,2H).
實(shí)施例30:2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物30A:2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以19A和3-溴丙氧基-4-叔丁基苯基硫醚為原料合成化合物30A。收率62%。LC-MS m/z:426.6[M+H]+。
化合物30:2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巰基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以30A為原料合成化合物30。收率32%。LC-MS m/z:396.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.36(d,J=3.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.23(t,J=6.7Hz,2H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),2.05–1.94(m,2H),1.25(s,9H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.85,154.48,149.04,136.72,132.59,128.95,128.16,126.39,123.21,121.46,109.66,101.12,94.93,65.67,44.58,34.58,31.48,30.13,29.78.
實(shí)施例31:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸
化合物31A:2-((1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以4-羥基吲哚和溴乙酸乙酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物31A。收率55%,LC-MS m/z:220.2[M+H]+。
化合物31B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以31A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物31B。收率63%,LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物31:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以31B為原料合成化合物31。收率31%。LC-MS m/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),7.24(d,J=3.1Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.45(d,J=3.0Hz,1H),6.39(d,J=7.7Hz,1H),4.75(s,2H),4.30(t,J=6.7Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.16(p,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例32:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物32A:2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以5-羥基吲哚和溴乙酸乙酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物32A。收率64%,LC-MS m/z:220.2[M+H]+。
化合物32B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以32A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物32B。收率61%,LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物32:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以32B為原料合成化合物32。收率36%。LC-MS m/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.82–6.66(m,3H),6.33(d,J=2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.28(t,J=6.7Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.15(p,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例33:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物33A:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以32A和1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯為原料合成化合物33A。收率69%。LC-MS m/z:384.4[M+H]+。
化合物33:2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以33A為原料合成化合物33。收率40%。LC-MS m/z:354.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=3.0Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.88–6.82(m,4H),6.77(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),6.33(d,J=2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.30(t,J=6.8Hz,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.69(s,3H),2.14(p,J=6.3Hz,2H).
實(shí)施例34:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物34A:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以32A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物34A。收率57%。LC-MS m/z:410.5[M+H]+。
化合物34:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以34A為原料合成化合物34。收率40%。LC-MS m/z:380.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.31(2-H,d,J=3.0Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=9.4,2.6Hz,2H),6.77(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.33(d,J=2.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(t,J=6.8Hz,2H),3.84(t,J=6.1Hz,2H),2.16(p,J=6.4Hz,2H),1.25(s,9H).
實(shí)施例35:1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
化合物35A:1H-吲哚-6-甲酸乙酯
在100mL茄型瓶中加入原料1H-吲哚-6-甲酸1.89g(10mmol),40mL乙醇溶解,于冰浴下緩慢加入二氯亞砜2.17mL(30mmol),滴畢升溫回流反應(yīng)4h,蒸干溶劑,加水100mL,100mL乙酸乙酯萃取,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層至中性,水洗,飽和氯化鈉水洗,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜,抽濾,蒸干濾液,得粗品35A,以石油醚:丙酮=3:1(V:V)為洗脫劑柱層析得純品35A。收率55%。LC-MS m/z:190.2[M+H]+。
化合物35B:1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D的合成方法,以35A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物35B。收率40%。LC-MS m/z:386.9[M+H]+。
化合物35:1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以34B為原料合成化合物35。收率44%。LC-MS m/z:356.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.14(s,1H),7.61(s,2H),7.58(d,J=3.0Hz,1H),6.75(s,2H),6.53(d,J=2.7Hz,1H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.86(t,J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.22–2.16(m,1H).
實(shí)施例36:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸
化合物36A:4-((1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸乙酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以6-羥基吲哚和溴丁酸乙酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物36A。收率78%。LC-MS m/z:248.3[M+H]+。
化合物36B:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸乙酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D的合成方法,以36A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物36B。收率68%。LC-MS m/z:444.9[M+H]+。
化合物36:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以36B為原料合成化合物36。收率34%。LC-MS m/z:414.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.19(d,J=3.1Hz,1H),6.94(d,J=1.9Hz,1H),6.77(s,2H),6.64(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J=3.0Hz,1H),4.28(t,J=6.5Hz,2H),3.90–3.80(m,4H),2.35(t,J=7.3Hz,2H),2.28(s,6H),2.21–2.11(m,2H),1.95–1.85(m,2H).
實(shí)施例37:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇
化合物37:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇
于50mL茄型瓶中加入0.1g化合物24A(0.24mmol),25mL四氫呋喃溶解后于冰浴下加入四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(0.03g/1mL,0.72mmol),轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)2h。緩慢加入水淬滅反應(yīng),抽濾后,濾液蒸干得粗品,粗品經(jīng)高壓制備液相分離(液相條件為0-10%水/90%-100%乙腈),得76mg白色固體化合物37。收率85%。LC-MS m/z:374.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=2.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.77(s,2H),6.65(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),6.33(d,J=2.9Hz,1H),4.84(t,J=5.5Hz,1H),4.27(t,J=6.5Hz,2H),3.91–3.80(m,4H),3.68(dd,J=10.2,5.1Hz,2H),2.26(s,6H),2.20–2.11(m,2H).
實(shí)施例38:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
化合物38:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
化合物24A的合成即為38。收率56%。LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
實(shí)施例39:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺?;?乙酰胺
化合物39:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺?;?乙酰胺
于50mL茄型瓶中加入0.1g化合物24A(0.24mmol),25mL四氫呋喃溶解,室溫下加入HATU(0.11g,0.288mmol),DMAP(0.035g,0.288mmol),DIEA(0.037g,0.288mmol),甲基磺酰胺(0.027g,0.288mmol)室溫過夜反應(yīng)。蒸干溶劑,加水、乙酸乙酯各100mL,1M NaOH水溶液洗有機(jī)層(100mL×1),1M鹽酸(100mL×1),水洗(100mL×3),飽和氯化鈉水洗(100mL×2),有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后,過濾,蒸干濾液得粗品,粗品經(jīng)高壓制備液相分離(液相條件為0-10%水/90%-100%乙腈/0.1%冰醋酸),得白色固體化合物39產(chǎn)物99mg,收率89%。LC-MS m/z:465.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.76(s,2H),6.71(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.35(d,J=3.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.27(s,6H),2.20–2.08(m,2H).
實(shí)施例40:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺?;?乙酰胺
化合物40:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺
參考實(shí)施例39中化合物39的合成,以24A和苯磺酰胺為原料合成化合物40,收率87%。LC-MS m/z:528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=3.1Hz,1H),6.86(d,J=1.1Hz,1H),6.77(s,2H),6.62(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.20(t,J=6.6Hz,2H),3.82(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.17–2.07(m,2H).
實(shí)施例41:2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物41A:2-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以6-羥基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物41A。收率70%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物41B:2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以41A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物41B。收率55%。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物41:2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以41B為原料合成化合物41。收率35%。LC-MS m/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),7.92(dd,J=7.7Hz,1.1Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.59(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.43(m,2H),7.28(d,J=3.2Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=1.9Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),6.74(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J=3.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),1.21(s,9H).
實(shí)施例42:2-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物42A:2-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以5-羥基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物42A。收率75%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物42B:2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以42A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物42B。收率55%。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物42:2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以42B為原料合成化合物42。收率39%。LC-MS m/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.58(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.37(d,J=3.1Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),6.87(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.82–6.75(m,2H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),5.44(s,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),1.22(s,9H).
實(shí)施例43:3-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物43A:3-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以5-羥基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物43A。收率78%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物43B:3-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以43A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物43B。收率50%。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物43:3-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以43B為原料合成化合物43。收率33%。LC-MS m/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=3.1Hz,1H),7.24(dd,J=9.4Hz,2.5Hz,2H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.9Hz,2.4Hz,1H),6.82–6.75(m,2H),6.34(d,J=3.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),1.22(s,9H).
實(shí)施例44:4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物44A:4-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以5-羥基吲哚和4-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物44A。收率68%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物44B:4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以44A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物44B。收率51%。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物44:4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以44B為原料合成化合物44。收率37%。LC-MS m/z:456.6[M-H]-。
實(shí)施例45:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物45A2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以42A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物45A。收率55%。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物45:2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以45A為原料合成化合物45。收率35%。LC-MS m/z:456.6[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.58(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.89–6.76(m,3H),6.32(d,J=3.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.29(t,J=6.8Hz,2H),3.84(t,J=6.1Hz,2H),2.16(p,J=6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
實(shí)施例46:3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物46A3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以43A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯為原料合成化合物46A。收率65%。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物46:3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以46A為原料合成化合物46。收率30%。LC-MS m/z:456.6[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=3.0Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.32(d,J=2.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.29(t,J=6.8Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),2.15(p,J=6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
實(shí)施例47:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物47A:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以41A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物47A。收率66%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物47:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以47A為原料合成化合物47。收率40%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=6.6Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(s,2H),6.70(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),6.35(d,J=2.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.26(t,J=6.5Hz,2H),3.82(t,J=5.7Hz,2H),2.22(s,6H),2.16–2.12(m,1H).
實(shí)施例48:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物48A:3-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以6-羥基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物48A。收率58%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物48B:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以48A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物48B。收率69%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物48:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以48B為原料合成化合物48。收率44%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),6.78(s,2H),6.73(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.36(d,J=2.9Hz,1H),5.00(s,2H),4.29(t,J=6.3Hz,2H),3.84(t,J=5.9Hz,2H),2.23(s,6H),2.19–2.11(m,2H).
實(shí)施例49:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物49A:4-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以6-羥基吲哚和4-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物49A。收率48%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物49B:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以49A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物49B。收率67%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物49:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以49B為原料合成化合物49。收率34%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=3.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.77(s,2H),6.73(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),6.35(d,J=2.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.28(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=5.8Hz,2H),2.23(s,6H),2.18–2.10(m,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.58,156.88,154.85,142.90,137.01,136.95,130.49,129.86,128.11,127.87,125.60,122.97,121.49,115.09,110.13,101.25,94.83,69.43,64.85,42.39,30.00,20.88.
實(shí)施例50:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物50A:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以42A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物50A。收率63%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物50:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以50A為原料合成化合物50。收率35%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=3.0Hz,1H),7.05(d,J=2.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.76(s,2H),6.33(d,J=2.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.28(t,J=6.7Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.15(p,J=6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.68,156.87,152.88,139.68,136.98,132.51,131.60,130.85,129.71,129.67,128.95,128.10,127.83,125.54,115.20,112.22,110.93,104.16,100.82,68.67,65.08,42.78,29.83,20.88.
實(shí)施例51:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物51A:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以43A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物51A。收率61%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物51:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以51A為原料合成化合物51。收率39%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.75(s,2H),6.32(d,J=2.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.28(t,J=6.7Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.15(p,J=6.6Hz,2H).
實(shí)施例52:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物52A:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以44A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物52A。收率51%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物52:4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以52A為原料合成化合物52。收率31%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.75(s,2H),6.32(d,J=2.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.28(t,J=6.6Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.14(p,J=6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.59,156.86,152.65,143.41,136.97,131.62,130.39,129.88,129.71,128.89,127.67,125.53,115.19,112.21,110.91,104.28,100.80,69.58,65.06,42.76,29.83,20.89.
實(shí)施例53:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物53A:2-(((1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以4-羥基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物53A。收率49%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物53B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以53A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物53B。收率59%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物53:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以53B為原料合成化合物53。收率21%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。
實(shí)施例54:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物54A:3-(((1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中化合物1C的合成,以4-羥基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯為原料,采用相同的反應(yīng)條件,合成化合物54A。收率59%。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物54B:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以54A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物54B。收率60%。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物54:3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以54B為原料合成化合物54。收率25%。LC-MS m/z:462.9[M-H]-。
實(shí)施例55:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物55A:2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
于50mL茄型瓶中加入化合物42A(0.2g,0.71mmol),10mL DMF,冰浴條件下緩慢滴加入NCS(0.104g,0.78mmol)/DMF溶液5mL。室溫反應(yīng)1h,終止反應(yīng),加入200mL水,100mL乙酸乙酯萃取,水洗有機(jī)層(100mL×4次),飽和氯化鈉水溶液洗有機(jī)層(100mL×3次),有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,蒸干濾液,得粗品55A,以石油醚:乙酸乙酯12:1為洗脫體系柱層析得白色固體0.21g,收率95%。LC-MS m/z:316.8[M+H]+。
化合物55B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以55A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物55B。收率95%。LC-MS m/z:513.4[M+H]+。
化合物55:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
參考實(shí)施例1中合成化合物1方法,以55B為原料合成化合物55。收率35%。LC-MS m/z:497.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),7.93(d,J=7.0Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.60(t,J=7.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.50–7.41(m,2H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.74(s,2H),5.46(s,2H),4.28(t,J=6.7Hz,2H),3.86(t,J=5.9Hz,2H),2.26(s,6H),2.16(p,J=6.4Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.68,156.81,153.60,139.21,136.95,132.54,130.86,130.69,129.85,128.30,128.00,126.37,125.63,125.55,115.23,113.82,112.05,102.41,100.51,68.58,65.10,43.16,29.81,20.89.
實(shí)施例56:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物56A:2-(1H-吲哚-6-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以6-羥基吲哚和溴乙腈為原料合成化合物56A。收率75%。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物56B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以56A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物56B。收率71%。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物56:6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以56B為原料合成化合物56。收率37%。LC-MS m/z:410.8[M-H]-。
實(shí)施例57:5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物57A:2-(1H-吲哚-5-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以5-羥基吲哚和溴乙腈為原料合成化合物57A。收率85%。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物57B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以57A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物57B。收率68%。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物57:5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以57B為原料合成化合物57。收率33%。LC-MS m/z:410.8[M-H]-。
實(shí)施例58:4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物58A:2-(1H-吲哚-4-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1C方法,以4-羥基吲哚和溴乙腈為原料合成化合物58A。收率65%。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物58B:2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙腈
參考實(shí)施例1中合成化合物1D方法,以58A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯為原料合成化合物58B。收率62%。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物58:4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
參考實(shí)施例15中合成化合物15方法,以58B為原料合成化合物58。收率32%。LC-MS m/z:410.8[M-H]-。
以下為化合物的活性評價實(shí)驗(yàn)
實(shí)施例59:熒光偏振分析法測定化合物對Bcl-2/Mcl-1的抑制常數(shù)
合成一個帶有21個氨基酸殘疾的Bid-BH3肽段(氨基酸:QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR),于N端標(biāo)記上6-羧基熒光素琥珀酰亞胺酯(FAM)為熒光標(biāo)簽(FAM-Bid),Bcl-2家族蛋白競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中所用的反應(yīng)體系為GST-Bcl-2蛋白(140nM)或Mcl-1蛋白(55nM),和FAM-Bid(10nM)溶于反應(yīng)體系中(100mM K3PO4,pH=7.5;100μg/mL牛γ白蛋白;0.02%疊氮化鈉)。在96孔板中,每孔加入100μL反應(yīng)體系,然后加入溶于DMSO的待測化合物,化合物在體系中的終濃度分別為100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM,每個濃度設(shè)3個平行孔。同時設(shè)立兩個對照組,一個對照組為反應(yīng)體系中只含有Bcl-2(Mcl-1)和FAM-Bid(相當(dāng)于0%抑制率),另一個對照組中的反應(yīng)體系只含有FAM-Bid。96孔板經(jīng)過4個小時的避光孵育后,進(jìn)行酶標(biāo)儀檢測。熒光極化值(mP)在由530nM波長激發(fā)產(chǎn)生的485nM發(fā)射波長下測量。用蛋白抑制率對化合物劑量對數(shù)作圖求出IC50值,根據(jù)文獻(xiàn)中的公式計(jì)算出檢測化合物的競爭性抑制常數(shù)Ki(Nikolovska-Coleska Z,et al.Development and optimization of a binding assay for the XIAP BIR3domain using fluorescence polarization.Anal Biochem.2004,332,261-273).該測試以(-)-Gossypol為陽性對照。
抗細(xì)胞增殖的體外抑制活性試驗(yàn)
1.細(xì)胞復(fù)蘇
從液氮中小心取出細(xì)胞(凍存管)在37~40℃水浴中迅速全部融化,使細(xì)胞迅速越過極易受損的0~5℃溫度范圍。在無菌條件下用移液槍吸出細(xì)胞放入離心管中,在1300r/min下離心3min,輕輕棄去上清液后加入培養(yǎng)液,吹打混勻細(xì)胞,移入培養(yǎng)瓶中放入二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng),4h后換液一次。
2.細(xì)胞傳代
細(xì)胞復(fù)蘇后需培養(yǎng)傳代2-3次待其穩(wěn)定后方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn),每次傳代以細(xì)胞貼滿培養(yǎng)瓶底部為準(zhǔn)。
3.細(xì)胞埋板
細(xì)胞生長貼滿培養(yǎng)瓶底部時用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從培養(yǎng)瓶底部消化下來。將細(xì)胞消化液倒入離心管中而后加入培養(yǎng)液以終止消化。將離心管在1300r/min下離心3min,輕輕棄去上清液后加入5mL培養(yǎng)液,吹打混勻細(xì)胞,吸取10uL細(xì)胞混懸液加入細(xì)胞計(jì)數(shù)板中計(jì)數(shù),調(diào)整細(xì)胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細(xì)胞外,其余皆加入100uL細(xì)胞混懸液。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
4.細(xì)胞加藥
先用50μl DMSO溶解藥物。而后加入適量培養(yǎng)液,使藥物溶解成2mg/mL藥液。然后在24孔板中將藥物溶解成16,8,4,2,1μg/mL。每個濃度加入3孔,其中周圍兩行兩列細(xì)胞長勢受環(huán)境影響較大,只作為空白細(xì)胞孔使用。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
5.Trypan blue試驗(yàn)測定方法
化合物對腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用采用細(xì)胞計(jì)數(shù)法考察。將一定密度(4×104個/mL)的細(xì)胞懸液接種于24孔培養(yǎng)板,2mL/孔,加入不同濃度藥物共同孵育72小時后于顯微鏡下計(jì)數(shù),根據(jù)以下公式求得細(xì)胞生長抑制率,按下式計(jì)算抑制率:
并求得半數(shù)生長抑制濃度IC50(使細(xì)胞生長抑制率達(dá)50%時的藥物濃度)。
采用Trypan blue實(shí)驗(yàn)測試化合物對HL-60、NB4細(xì)胞的生長抑制活性。
下表1為化合物分子水平以及細(xì)胞水平活性(實(shí)驗(yàn)數(shù)值為3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)平均值):
表1:目標(biāo)化合物相關(guān)的活性
體外實(shí)驗(yàn)表明,部分N-取代吲哚衍生物對Bcl-2/Mcl-1表現(xiàn)出與棉酚相當(dāng)或更優(yōu)的結(jié)合能力,體外抗增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表面,部分化合物在體外對腫瘤細(xì)胞具有生長抑制活性,表明N-取代吲哚衍生物具有開發(fā)成為Bcl-2抗凋亡蛋白家族抑制劑的前景,可進(jìn)行更加深入的活性研究,開發(fā)出更優(yōu)活性的化合物用于制備預(yù)防和治療因Bcl-2抗凋亡蛋白家族表達(dá)異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病藥物。此外,由于大多數(shù)化合物對Mcl-1蛋白也表現(xiàn)出了結(jié)合能力,可能會增加腫瘤細(xì)胞對傳統(tǒng)化療藥物的敏感性,從而作為聯(lián)合用藥的組合之一進(jìn)行使用。