本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種凡德他尼水合物晶體及其制備方法。
背景技術：
：凡德他尼(Vandetanib)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準的髓樣甲狀腺癌(medullarythyroidcancer)治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進展的髓樣甲狀腺癌。Vandetanib化學名稱為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C22H24BrFN4O2，分子量為475.36。化學結構式如下：本領域技術人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品生產(chǎn)質量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。目前，關于凡德他尼的晶型研究已經(jīng)公開了的專利如下：專利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公開了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血動物(如人類)體內產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血動物(如人類)體內與血管生成和/或提高的血管滲透性相關的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說明書中公開了凡德他尼的無水形式和一水合物形式，其中無水形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。專利CN200680036468.X(化學方法)公開了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學可接受的鹽的化學方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學方法和中間體。其說明書實施例19公開了由該發(fā)明方法合成的無水凡德他尼的十個最凸出的X射線粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。我們經(jīng)過不斷的研究改進，在進行了大量的試驗后，提供了一種新的不同于現(xiàn)有技術的凡德他尼水合物晶體。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種凡德他尼水合物晶體，該水合物晶體穩(wěn)定性、流動性好，很好地改善了凡德他尼在水中的溶解度，提高了生物利用度。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：本發(fā)明提供一種凡德他尼水合物晶體，每一凡德他尼水合物晶體含有三個結晶水，其分子式為：C22H24BrFN4O2·3H2O，結構式如式(I)所示：本發(fā)明技術人員進行了大量實驗，考察了多種溶媒及其不同的比例，以及溫度、干燥、洗滌等各種條件對凡德他尼結晶的影響。在研究中意外地發(fā)現(xiàn)當凡德他尼形成三水合物晶體時，其穩(wěn)定性顯著增加并且具有良好的流動性。從而發(fā)明并制備了凡德他尼三水合物晶體，該晶體為白色粉末狀，晶粒大小均勻，流動性、溶解性和貯存穩(wěn)定性好。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°處顯示有特征衍射峰。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的另一目的在于提供一種反應條件溫和、簡單易操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。該目的是以如下技術方案實現(xiàn)的：本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體的制備方法，具體步驟為：(1)稱取處方量的凡德他尼粗品，加入到混合溶液A中，升溫至60～80℃，攪拌使全部溶解；(2)降溫至50℃，緩慢滴加丙酮，降溫至-5～5℃析晶，養(yǎng)晶8～12小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體。優(yōu)選地，步驟(1)所述的混合溶液A的體積(ml)為凡德他尼粗品重量(g)的8～12倍；升溫的速度為3～5℃/min；攪拌速度為100～200r/min，攪拌時間為0.5～1.5小時。更優(yōu)選地，步驟(1)所述的混合溶液A為水飽和乙酸乙酯與乙醇的混合溶液。其中，水飽和乙酸乙酯與乙醇的體積比為1：0.5～1。優(yōu)選地，步驟(2)所述的丙酮體積(ml)是凡德他尼粗品重量(g)的25～30倍；丙酮的加入速度為20～30ml/min；降溫速度為0.5～1.5℃/min。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發(fā)明所提供的凡德他尼水合物晶體證實含有3個結晶水，其性狀為白色結晶性粉末，在常溫干燥條件下不會發(fā)生結晶水的流失。且其粉末X-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術不同的新晶型。下面通過對本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術方案：1、元素分析C22H24BrFN4O2·3H2O采用美國Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析儀對本發(fā)明制備得到的凡德他尼水合物晶體進行元素分析：元素分析(％)理論值為：H(5.7118)，C(49.9122)，N(10.5831)，O(15.1109)，F(xiàn)(3.5887)，Br(15.0933)。元素分析(％)測定值：H(5.7213)，C(49.9089)，N(10.5761)，O(15.1243)，F(xiàn)(3.5792)，Br(15.0902)；與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測取本發(fā)明制備得到的凡德他尼水合物晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在2.83°、4.72°、7.34°、7.78°、10.08°、12.10°、13.68°、17.13°、26.26°、28.75°、33.52°、34.76°、37.33°處顯示有特征峰。3、差熱分析及熱重分析取本發(fā)明制備的凡德他尼水合物晶體進行差熱分析，結果表明，本發(fā)明在110℃～148℃之間有吸熱峰，證明樣品中含有結晶水。將所制得的凡德他尼水合物晶體采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱分析儀進行熱重分析，結果顯示其125℃左右快速失去約三個水分子的重量，并在110℃之前無明顯重量變化(詳見圖2)，證實其失去的水分子為結晶水分子，而非游離水分子。4、水分分析采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的凡德他尼水合物晶體的水含量為10.20％，與理論值10.21％相符。5、純度檢測經(jīng)HPLC純度檢測，本發(fā)明制備得到的凡德他尼水合物晶體的純度可達到99.86～99.95％。6、熔點檢測取本發(fā)明制備得到的凡德他尼水合物晶體進行檢測，熔點為235～241℃，熔融的同時分解。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的凡德他尼水合物晶體是三水合物晶體，是一種不同于現(xiàn)有技術的新的水合物晶型；(2)本發(fā)明所提供的凡德他尼水合物晶體穩(wěn)定性、流動性好，很好地改善了凡德他尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設計和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質量；(3)本發(fā)明所提供的凡德他尼水合物晶體制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明制備的凡德他尼水合物晶體的X-射線粉末衍射圖譜；圖2為本發(fā)明制備的凡德他尼水合物晶體的熱分析圖譜。具體實施例以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行了詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。實施例1(1)稱取50g的凡德他尼粗品，加入到500ml水飽和乙酸乙酯與乙醇(體積比1:0.5)的混合溶液中，以4℃/min的速度升溫至70℃，以150r/min的攪拌速度攪拌1小時使全部溶解；(2)降溫至50℃，以25ml/min的速度緩慢滴加丙酮1250ml，以1℃/min的速度降溫至0℃析晶，養(yǎng)晶10小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體49.21g，收率98.42％，純度99.91％。實施例2(1)稱取50g的凡德他尼粗品，加入到400ml水飽和乙酸乙酯與乙醇(體積比1:0.6)的混合溶液中，以4.5℃/min的速度升溫至65℃，以120r/min的攪拌速度攪拌0.8小時使全部溶解；(2)降溫至50℃，以23ml/min的速度緩慢滴加丙酮1500ml，以0.7℃/min的速度降溫至-3℃析晶，養(yǎng)晶11小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體49.13g，收率98.26％，純度99.94％。實施例3(1)稱取50g的凡德他尼粗品，加入到600ml水飽和乙酸乙酯與乙醇(體積比1:0.75)的混合溶液中，以3.5℃/min的速度升溫至75℃，以180r/min的攪拌速度攪拌1.2小時使全部溶解；(2)降溫至50℃，以28ml/min的速度緩慢滴加丙酮1300ml，以1.3℃/min的速度降溫至2℃析晶，養(yǎng)晶9小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體49.17g，收率98.34％，純度99.89％。實施例4(1)稱取50g的凡德他尼粗品，加入到450ml水飽和乙酸乙酯與乙醇(體積比1:0.9)的混合溶液中，以5℃/min的速度升溫至60℃，以200r/min的攪拌速度攪拌1.5小時使全部溶解；(2)降溫至50℃，以30ml/min的速度緩慢滴加丙酮1400ml，以0.5℃/min的速度降溫至5℃析晶，養(yǎng)晶8小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體49.09g，收率98.18％，純度99.92％。實施例5(1)稱取50g的凡德他尼粗品，加入到550ml水飽和乙酸乙酯與乙醇(體積比1:1)的混合溶液中，以3℃/min的速度升溫至80℃，以100r/min的攪拌速度0.5小時攪拌使全部溶解；(2)降溫至50℃，以20ml/min的速度緩慢滴加丙酮1350ml，以1.5℃/min的速度降溫至-5℃析晶，養(yǎng)晶12小時；(3)用少量丙酮洗滌，干燥，得到凡德他尼水合物晶體49.12g，收率98.24％，純度99.91％。下面通過實驗例進一步說明本發(fā)明：實驗例1：流動性實驗本實驗例采用固定漏斗法測定各實施例樣品的休止角，從而評價本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體的流動性。具體方法如下：將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，取實施例1制備的樣品顆粒6批，從固定的漏斗中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實驗結果如表1所示。表1：流動性實驗結果樣品123456平均值θ(°)27.327.527.427.727.827.127.47從表1的實驗結果分析，本發(fā)明實施例1制備得到的凡德他尼水合物晶體的流動性很好，有利于提高分裝的準確性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。對本發(fā)明其他實施例制備的樣品也進行了檢測，得到了相似的實驗結果。實驗例2：溶解度測定本實驗例對本發(fā)明各實施例制備的凡德他尼水合物晶體的溶解度進行檢測，具體如下：測定在25℃條件下100ml水的飽和溶液中的凡德他尼水合物晶體的質量(以無水物計)。實驗結果如表2所示。表2：本發(fā)明凡德他尼水合物在100ml水中的溶解度(mg/ml)樣品實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對比例1對比例2對比例3溶解度1.8711.8671.8691.8761.8650.0890.1070.123對比例1：市售凡德他尼；對比例2：參照專利CN200680036335.2的實施例1制備的一水合凡德他尼；對比例3：參照專利CN200680036468.X的實施例1制備無水凡德他尼。實驗例3：有關物質檢測本實驗例對實施例1-5所制備的凡德他尼水合物晶體的有關物質進行檢測，按照中國藥典2010版第二部附錄ⅧP殘留溶劑測定法、附錄ⅪⅩF藥品雜質分析指導原則進行，其結果見表3。表3：各實施例樣品有關物質的檢測結果樣品乙酸乙酯乙醇丙酮其他有關物質實施例10.003％0.003％0.004％0.16％實施例20.002％0.004％0.003％0.17％實施例30.005％0.003％0.003％0.16％實施例40.003％0.005％0.002％0.18％實施例50.004％0.004％0.004％0.17％實驗例4、穩(wěn)定性試驗本實驗例通過加速試驗和長期試驗，考察本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體的穩(wěn)定性。1、加速試驗取實施例1制備的樣品三批(批號：201406001、201406002、201406003)，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表4。表4：加速試驗結果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表4看出，本發(fā)明凡德他尼水合物晶體在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關物質含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，說明本品穩(wěn)定性好。其他實施例也經(jīng)過如上加速試驗，試驗結果與上表相似。2、長期試驗取實施例1制備的樣品兩批(批號：201406001、201406002)，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表5。表5：長期試驗結果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表5看出，本發(fā)明凡德他尼水合物晶體在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標均無明顯變化。其他實施例也經(jīng)過如上長期試驗，試驗結果與上表相似。實驗例5、引濕性試驗本實驗例考察了本發(fā)明提供的凡德他尼水合物晶體的引濕性，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗指導原則進行，結果見表6。表6：引濕性試驗結果樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7樣品8引濕增重百分率0.08％0.10％0.09％0.09％0.10％0.57％0.61％0.75％其中，樣品1是實施例1產(chǎn)品；樣品2是實施例2產(chǎn)品；樣品3是實施例3產(chǎn)品；樣品4是實施例4產(chǎn)品；樣品5是實施例5產(chǎn)品；樣品6是參照專利CN200680036335.2的實施例1制備的一水合凡德他尼；樣品7是參照專利CN200680036468.X的實施例1制備無水凡德他尼；樣品8是市售凡德他尼原料藥；從表6可以看出，與現(xiàn)有技術的凡德他尼結晶化合物相比，本發(fā)明各實施例制備的凡德他尼水合物晶體的引濕增重均小于0.2％，無引濕性。當前第1頁1 2 3