本發(fā)明涉及的娃兒藤堿含氟衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

娃兒藤生物堿屬菲并吲哚里西啶（Phenanthroindolizidine）類化合物，主要分布于蘿摩科的娃兒藤屬、鵝絨藤屬及班蝶科班蝶屬。自1935年從植物中首次分離得到娃兒藤堿以來，從植物和動(dòng)物中分離得到的娃兒藤堿的類似物已近80種。對(duì)于該類化合物的生物活性測(cè)試表明，娃兒藤堿類化合物具有良好的抑菌抗病毒活性，其在抗腫瘤方面的活性尤其令人振奮。舉例來講化合物R-antofine對(duì)四種腫瘤細(xì)胞（KB, KBvin, A549, DU145）的IC₅₀都達(dá)到了nM；美國(guó)NCI1996年對(duì)R-tylophorine的生物測(cè)試表明該化合物對(duì)60種腫瘤細(xì)胞株中的54種GI₅₀<10^-8M。同時(shí)活性測(cè)試還顯示該類化合物對(duì)有交叉耐藥性的腫瘤細(xì)胞株有良好的活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種娃兒藤堿含氟衍生物及其制備方法。主要解決目前娃兒藤堿含氟衍生物較少的技術(shù)問題。

娃兒藤堿含氟衍生物，其特征具有下述結(jié)構(gòu)通式:

R為烷基或雜環(huán)；優(yōu)選：R為環(huán)烷基；或烷基上連有雜原子和雜環(huán)的取代基。

更優(yōu)選的：R 是含有不同取代基的環(huán)烷基胺；環(huán)烷基上的雜原子是指O、N中的一種；雜環(huán)是指氮氧六環(huán)、四氫吡喃、四氫吡咯、四氫吡啶、對(duì)二氮己環(huán)的一種；

雜環(huán)的取代基是指：-CH₃、-COOH、-OH、-CH₂OH中的一種。

式I和II所述的娃兒藤堿含氟衍生物具有下列結(jié)構(gòu)之一：

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娃兒藤堿含氟衍生物的制備方法采取下述合成路線：路線一：

，路線二：

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化合物1的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物1，反應(yīng)式如下：

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化合物2的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物2，反應(yīng)式如下：

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化合物3的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物3，反應(yīng)式如下：

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化合物4的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物4，反應(yīng)式如下：

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化合物5的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物5，反應(yīng)式如下：

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化合物6的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物6，反應(yīng)式如下：

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化合物7的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物7，反應(yīng)式如下：

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化合物8的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物8，反應(yīng)式如下：

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化合物9的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物9，反應(yīng)式如下：

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化合物10的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后堿性條件下水解得到化合物20，最后酸胺縮合得到目標(biāo)化合物10，反應(yīng)式如下：

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化合物11的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后LiBH₄還原得到化合物20和MnO2氧化得到化合物22，最后還原氨化得到目標(biāo)化合物11，反應(yīng)式如下：

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化合物12的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后LiBH₄還原得到化合物20和MnO₂氧化得到化合物22，最后還原氨化得到目標(biāo)化合物12，反應(yīng)式如下：

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化合物13的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后LiBH₄還原得到化合物20和MnO₂氧化得到化合物22，最后還原氨化得到目標(biāo)化合物13，反應(yīng)式如下：

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化合物14的制備方法，包括以下步驟：以胡椒醛15和化合物16為原料在LDA下縮合得到化合物17，然后在酸性條件下得到化合物18，F(xiàn)eCl₃催化關(guān)環(huán)得到化合物19，然后LiBH₄還原得到化合物20和MnO₂氧化得到化合物22，最后還原氨化得到目標(biāo)化合物14，反應(yīng)式如下：

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本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明涉及的娃兒藤堿含氟衍生物及其制備方法是通過在娃兒藤堿母體上引入氟，以此改變?cè)擃惢衔锏奈锘再|(zhì)，并且有利于提高藥物的選擇性和有效性。本發(fā)明所述工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，試劑便宜，且易于利用“組合化學(xué)”在短時(shí)間內(nèi)合成大量的娃兒藤堿含氟堿衍生物，建立化合物庫(kù)，這對(duì)快捷便利篩選生物活性更好的先導(dǎo)化合物提供了非常有力的支持。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）化合物17的合成

在250 mL的圓底燒瓶中，將化合物 16（5 g, 22.92 mmol, 1.0 eq.）溶于50 mL四氫呋喃中，零下78℃ 加入LDA（17.19 mL, 34.38 mmol, 1.5 eq.）, 低溫?cái)嚢?小時(shí)。向上述反應(yīng)體系中，緩慢滴加化合物 15（3.44 g, 22.92 mmol, 1.0 eq.）的四氫呋喃溶液（50 mL）。滴加完畢后，低溫?cái)嚢?小時(shí)。飽和NH₄Cl水溶液淬滅，乙酸乙酯（40 mL ×3）萃取。合并有機(jī)相用飽和食鹽水（50 mL ×2）洗滌。有機(jī)相干燥、旋干，硅膠柱純化（PE:EA=20:1）得到黃色油狀物17（1.0 g, 收率：11.8%）；

+ESI-MS m/z: 319.1 [M+1]⁺。

2）化合物18的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，將化合物 17（1 g，2.72 mmol, 1.0 eq.）溶于15 mL 甲苯中，再加入對(duì)甲苯磺酸（46.84 mg, 0.27 mmol, 0.1 eq.）。反應(yīng)于90 ℃下攪拌0.5小時(shí)。硅膠柱純化（PE:EA=20:1）得到化合物18（0.8 g，收率：83%）；

+ESI-MS m/z: 301.2 [M+1]⁺。

3）化合物19的合成

在150 mL的圓底燒瓶中，將化合物 18（0.8 g，2.66 mmol, 1.0 eq.）溶于100 mL二氯甲烷中，再加入FeCl₃.6H₂O （1.07 g, 5.33 mmol, 2.0 eq.）和FeCl₃ （0.86 g, 5.33 mmol, 2.0 eq.）。室溫?cái)嚢?.5 小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全. 反應(yīng)液中加入水（100mL）, 分液. 有機(jī)相 用水洗滌（200 mL×2）, 干燥. 硅膠柱純化（EA: PE=1:20） 得到化合物19 （0.1 g，收率：12.6%）；+ESI-MS m/z: 299.3 [M+1]⁺。

4）化合物20的合成

在25 mL的圓底燒瓶中，化合物 19（50 mg，5.33 mmol, 1.0 eq.）溶于MeOH / H₂O （5 mL / 2 mL）, 再加入LiOH （40.15 mg, 15.9 mmol, 3.0 eq.）。反應(yīng)于90 ℃下攪拌1.0小時(shí)。該反應(yīng)用1.0 N HCl 調(diào) pH = 4。用乙酸乙酯萃?。?0 mL×3）. 有機(jī)相干燥、旋干，得到化合物20（40.0 mg，收率：84%）。

5）化合物1的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（40 mg，140.73 mmol, 1.0 eq.）溶于DCM （10 mL）, 再加入嗎啡林 （24.52 mg, 281.46 umol, 2.0 eq.）, HATU （107.02 mg, 281.46 umol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （42.72 mg, 422.19 umol, 3.0 eq.）。反應(yīng)于20 ℃下攪拌12小時(shí)。LCMS檢測(cè)反應(yīng)完全.該反應(yīng)飽和食鹽水洗，干燥、旋干，硅膠柱（DCM:MeOH=10:1） 純化得到化合物1（10.0 mg，收率：20.1%）；

¹H-NMR （400MHz, CDCl₃）δ = 8.45-8.40 （m, 1H）, 7.87 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.46-7.43 （m, 1H）, 7.35-7.31 （m, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 6.07 （s, 2H）, 3.84-3.81 （m, 4H）, 3.50-3.47 （m,2H）, 3.22-3.21 （m, 2H）。

實(shí)施例2

6）化合物2的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（300 mg，1.06 mmol, 1.0 eq.）溶于DCM （25 mL）, 再加入化合物B （244.16 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.）, HATU （806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （235.978 mg, 2.33 mmol, 2.2 eq.）。反應(yīng)于20 ℃下攪拌12小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全.該反應(yīng)飽和食鹽水洗，干燥、旋干。 HPLC 制備純化得到固體化合物2 （25.00 mg, 65.55 umol, 6.18% yield） +ESI-MS m/z: 382.1 [M+1] ⁺

¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.82-8.78 （m, 1H）, 8.69-8.66 （t, J = 12 Hz, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.91-7.87 （m, 2H）, 7.52-7.48 （m, 2H）, 6.20 （s, 2H）, 3.87-3.85 （d, J = 9.2 Hz, 2H）, 3.26 （m, 2H）, 3.26 （m,1H）, 3.23-3.20 （m, 2H）, 1.68-1.65 （d, J = 13.2 Hz, 2H）, 1.28-1.20 （m, 2H）。

實(shí)施例3

7）化合物3的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（100.00 mg，351.82 umol, 1.0 eq.），環(huán)丙胺 B（40.17 mg，703.64 umol, 2.0 eq.）， HATU（267.55 mg, 703.64 umol, 2.0 eq.），TEA （89.00 mg, 879.55 umol, 2.5 eq.） 溶于二氯甲烷（30mL）, 室溫?cái)嚢?2小時(shí)，反應(yīng)于室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品，進(jìn)一步用快速硅膠柱純化得到化合物3，白色固體（50.00 mg，收率：43.96%）；

+ESI-MS m/z: 324.1 [M+1] ⁺.

¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.81-8.78 （m, 1H）, 8.68-8.67 （d, J = 4 Hz, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.94-7.88 （m, 1H）, 7.52-7.49 （m, 2H）, 6.20 （s, 2H）, 2.93-2.92 （m, 2H）, 0.73-1.72 （m, 2H）, 0.59-0.58 （m,2H）。

實(shí)施例4

8）化合物4的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（80 mg，281.45 umol, 1.0 eq.）溶于DCM （10 mL）, 再加入吡咯烷 B（30.03 mg, 422.18 umol, 1.5 eq.）, HATU （214.03 mg, 562.9 umol, 2.0 eq.） 和三乙胺 （85.44 mg, 844.35 umol, 3.0 eq.）。反應(yīng)于20 ℃下攪拌12小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全.該反應(yīng)飽和食鹽水洗，干燥、旋干，硅膠柱（EA:PE=1:20-1:1） 純化得到化合物4（47 mg，收率：49.5%）；

+ESI-MS m/z: 338.1 [M+1] ⁺.

¹H-NMR （400MHz,DMSO-d₆）δ = 8.84-8.80 （m, 1H）, 8.31 （s, 1H）, 7.81 （s, 1H）, 7.53-7.46 （m, 3H）, 6.20 （s, 2H）, 3.61-3.58 （t, J = 6.8 Hz, 3H）, 3.14-3.11 （t, J = 13.2, 3H）, 1.96-1.87 （m, 2H）, 1.80-1.75 （m,2H）。

實(shí)施例5

9）化合物5的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，將化合物 20（300.00mg，1.06 mmol, 1.0 eq.），HATU（806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.）和TEA （321.78 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq.） 溶于二氯甲烷 （30mL）中, 室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入化合物B（138.52 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.），反應(yīng)于室溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品，進(jìn)一步用制備色譜得到固體化合物5（20.00 mg，收率：5.34%）；

+ESI-MS m/z: 354.4. [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.87-8.84 （m, 1H）, 8.35 （s, 1H）, 7.84-7.83 （d, J = 7.2Hz , 1H）, 7.57-7.49 （m, 3H）, 6.23 （s, 2H）, 4.39-4.19 （d, 1H）, 3.73-3.60 （m, 2H）, 3.16 （m, 1H）, 2.98-2.95 （d, J = 11.2 Hz,1H）, 2.01-1.87 （m, 2H）。

實(shí)施例6

10）化合物6的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（300.00mg，1.06 mmol, 1.0 eq.），化合物 B（207.00 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.），HATU（806.09 mg, 2.12 mmol, 2.0 eq.），TEA （321.78 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq.） 溶于二氯甲烷 （30mL）,反應(yīng)于室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品，進(jìn)一步用制備色譜得到固體化合物6（100.00 mg，收率：23.80%）；

+ESI-MS m/z: 397.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.96 （s, 1H）, 8.83-8.79 （m, 1H）, 8.31 （s, 1H）, 8.12-8.03 （m, 2H）, 7.54-7.48 （m, 2H）, 6.21 （s, 1H）, 3.96-3.80 （m, 2H）, 3.77-3.73 （m, 4H）, 3.41-3.40 （m, 3H）, 3.30-3.13 （m, 3H）。

實(shí)施例7

11）化合物7的合成

在50 mL 的圓底燒瓶中，化合物20（100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下攪拌 0.5小時(shí). 隨后加入化合物B （40.52 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.），反應(yīng)液在20 °C 繼續(xù)攪拌12 小時(shí)。TLC 檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束。50 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，濃縮，柱色譜 （EA:PE=1:20 - 1:1） 純化得到固體化合物7（40.00 mg, 104.88 umol, 產(chǎn)率29.81% ）；

+ESI-MS m/z: 382.1. [M+1] ⁺. ¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.85-8.81 （m, 1H）, 8.51-8.50 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 8.33 （s, 3H）, 7.91-7.87 （m, 2H）, 7.54-7.53 （m, 2H）, 6.23 （s, 2H）, 4.59-4.58 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 3.41 （s, 1H）, 1.96-1.87 （m,4H）, 1.38-1.23 （m, 4H）。

實(shí)施例8

12）化合物8的合成

在50 mL 的圓底燒瓶中，化合物20（100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下攪拌 0.5 小時(shí). 隨后加入化合物B（40.52 mg, 351.82 umol, 1.00 eq），反應(yīng)液在20 °C 繼續(xù)攪拌12 小時(shí)。TLC 檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束。50 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，濃縮，柱色譜 （EA:PE=1:20 - 1:1） 純化得到化合物3 （40.00 mg, 104.88 umol, 產(chǎn)率29.81% ）；

+ESI-MS m/z: 382.1. [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.87-8.84 （m, 1H）, 8.34 （s,1H）, 7.79-7.73 （d, J = 24.4 Hz, 1H）, 7.58-7.36 （m, 3H）, 6.22 （s, 2 H）, 4.68 （m, 1H）, 4.54-4.53 （d, J =4.8 Hz, 1H）, 3.29 （s, 1H）, 2.95-2.87 （m,2H）, 1.85-1.82 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 1.66-1.51 （m,2H）, 1.22-1.16 （m, 3H）。

實(shí)施例9

13）化合物9的合成

在50 mL 的圓底燒瓶中，化合物20 （100.00 mg, 351.82 umol, 1.00 eq.）, HATU （160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）, TEA （106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.） 于15 mL 二氯甲烷中在20 °C下攪拌 0.5 小時(shí). 隨后加入化合物B （55.41 mg, 387.00 umol, 1.10 Eq），反應(yīng)液在20 °C 繼續(xù)攪拌12 小時(shí)。TLC 檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束。50 mL飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，濃縮，柱色譜 （EA:PE=1:20 - 1:1） 純化得到固體化合物C （40.00 mg, 97.70 umol, 產(chǎn)率27.77% ）。

在50 mL 的圓底燒瓶中，化合物C（40.00 mg, 97.70 umol, 1.00 eq.）, LiOH，H₂O （40.99 mg, 977.00 umol, 10.00 eq.） 于 甲醇 （5 mL） / 水 （3 mL） 中在90 °C下攪拌 1 小時(shí). TLC 檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束。濃縮，再加入20 mL水，稀鹽酸 （1 M, 20 mL） 調(diào)節(jié)溶液pH至4。乙酸乙酯 （30 mL×3） 萃取水相，收集有機(jī)相，無水Na₂SO₄ 干燥，濃縮得到化合物3飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，濃縮得到固體化合物9 （30.00 mg, 75.88 umol, 產(chǎn)率77.67% ）.

+ESI-MS m/z: 396.1. [M+1] ⁺. ¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.83-8.80 （m, 1H）, 8.31-8.29 （m,1H）, 7.90-7.67 （m, 1H）, 7.56-7.40 （m, 3H）, 6.19 （s, 2H）, 5.33-5.32 （d, J = 4.0 Hz,1H）, 3.21-3.02 （m, 2H）, 2.30-2.26 （d, J = 12.4 Hz, 1H）, 1.76-1.66 （m,2H）, 1.41-1.19 （m, 3H）。

實(shí)施例10

14）化合物10的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 20（100.00 mg，351.82 umol, 1.00 eq.）溶于15 mL 二氯甲烷中，再加入HATU（160.53 mg, 422.18 umol, 1.20 eq.）， 三乙胺（106.80 mg, 1.06 mmol, 3.00 eq.）， 反應(yīng)于20 ℃ 下攪0.5小時(shí)，然后再加入N-甲基哌嗪 B（52.86 mg, 527.73 mmol, 1.5 eq.）。反應(yīng)于25 ℃ 下攪拌12小時(shí)。加水分液，收集有機(jī)相，干燥、旋干，硅膠柱（乙酸乙酯: 石油醚=1:20 - 1:10）純化得到化合物10（50.00 mg，收率：38.79%）；

+ESI-MS m/z: 367.1. [M+1] ⁺. ¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.88-8.84 （m, 1H）, 8.35 （s,1H）, 7.78 （s, 1H）, 7.58-7.53 （m, 2H）, 7.74-7.41 （dd, J₁ =10.4 Hz, J₂=10.4 Hz, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 3.83-3.76 （m, 2H）, 3.20-3.18 （m, 2H）, 2.47-2.46 （d, J₁ =4.4 Hz,2H）, 2.23-1.99 （m,5H）。

實(shí)施例11

15）化合物11的合成

A）化合物21的合成

在100 mL的圓底燒瓶中，化合物 19 （1.00 g, 3.35 mmol, 1.00 eq.）溶于50 mL四氫呋喃中，零度下加入LiBH₄（364.82 mg, 16.75 mmol, 5.00 eq.）, 室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入20 mL 水，萃取，干燥、濃縮得到化合物21（800 mg，收率：88.4%）。 +ESI-MS m/z: 271.2. [M+1] ⁺.

B）化合物22的合成

在100 mL的圓底燒瓶中，化合物 21（800.00 mg, 2.96 mmol, 1.00 eq.） 溶于50 mL二氯甲烷中，室溫加入二氧化錳（1.29 g, 14.80 mmol, 5.00 eq.）, 室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾、濃縮得到化合物22（700 mg，收率：88.2%）。+ESI-MS m/z: 269.1 [M+1] ⁺.

C）化合物11的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 22（100.00 mg，372.80 umol, 1.00 eq.）溶于5 mL 甲醇中，再加入N-甲基哌嗪（74.68 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）, 醋酸（44.77 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）反應(yīng)于25 ℃下攪拌12小時(shí)，然后再加入氰基硼氫化鈉 （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq.）。反應(yīng)于25 ℃下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)升溫到50 ℃攪拌7小時(shí)。旋干，加乙酸乙酯稀釋后，加水分液，收集有機(jī)相，干燥、旋干，硅膠板純化得到化合物3（35.00 mg，收率：26.64%。）

+ESI-MS m/z: 353.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.23-8.19 （m, 1H）, 7.56-7.47 （m,3H）, 7.30-7.25 （m, 1H）, 6.96 （s, 1H）, 5.98 （s, 2H）, 4.39 （s, 2H）, 3.37 （m, 7H）, 2.81 （s, 3H）。

實(shí)施例12

16）化合物12的合成

在50 mL的圓底燒瓶中，化合物 22（100.00 mg，372.80 umol, 1.0 eq.）溶于5 mL 甲醇中，再加入對(duì)環(huán)戊胺B（63.49 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）, 醋酸 （44.77 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.），反應(yīng)于25 ℃ 下攪12小時(shí)，然后再加入氰基硼氫化鈉 （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.0 eq.）。反應(yīng)于25 ℃ 下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)升溫到50 ℃ 攪拌7小時(shí)。旋干，加水分液，收集有機(jī)相，干燥、旋干，硅膠板純化得到化合物12（30.00 mg，收率：23.85%）；

+ESI-MS m/z: 338.1 [M+1] ⁺.¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ = 9.23 （s, 1H）, 8.90-8.86 （m,1H）, 8.35 （s, 1H）, 8.05-8.0 （m, 2H）, 7.60-7.56 （m, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.59 （s, 2H）, 3.69 （s,1H）, 2.10-2.08 （m, 2H）, 1.77 （s, 4H）, 1.52 （s, 2H）。

實(shí)施例13

17）化合物13的合成

在25 mL的圓底燒瓶中，將化合物 22 （100.00 mg, 372.80 umol, 1.0 eq.） 溶于 5.00 mL 甲醇，依次分別加入化合物 B （53.03 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.） 和 HOAc （44.77 mg, 745.60 umol, 2.0 eq.）。 反應(yīng)在25 ℃攪拌12 小時(shí)， 然后在25℃下加入NaBH₃CN （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq），并在此溫度下攪拌3個(gè)小時(shí)，接著反應(yīng)升溫至50℃接著攪拌7小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，干燥濃縮得到粗產(chǎn)品，酸性制備色譜分離得到化合物13（30.00 mg, 收率 24.89%）；

+ESI-MS m/z: 324.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.88-8.84 （m, 1H）, 8.34 （s, 1H）, 8.00-7.98 （m, 2H）, 7.59-7.56 （m, 1H）, 7.45 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.45 （s, 2H）, 3.84-3.80 （m, 1H）, 2.30-2.21 （m, 4H）, 1.82-1.73 （m, 2H）。

實(shí)施例14

18）化合物14的合成

在25 mL的圓底燒瓶中，化合物 22（100.00 mg, 372.80 umol, 1.00 eq.） 溶于 3.00 mL 甲醇和3 mL二氯乙烷的混合溶液中， 嗎啡啉 B （64.96 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.）和 HOAc （44.77 mg, 745.60 umol, 2.00 eq.） 依次加入，反應(yīng)在25 ℃攪拌12 小時(shí)， 然后 NaBH₃CN （70.28 mg, 1.12 mmol, 3.00 eq.） 在25℃下加入并在此溫度下攪拌3個(gè)小時(shí)，接著反應(yīng)升溫至50℃接著攪拌7小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，干燥濃縮得到粗產(chǎn)品，酸性制備色譜分離得到化合物14（50.00 mg, 收率 29.52%）.

+ESI-MS m/z: 340.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ = 8.90-8.87 （m, 1H）, 8.38 （s, 1H）, 8.29-8.26 （d, J=10.8 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.60-7.56 （m, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 6.24 （s, 2H）, 4.83-4.82 （d, J=4.0 Hz,2H）, 3.95-3.92 （m, 2H）, 3.76 （s, 2H）, 3.33 （s, 2H）, 2.51 （s,2H）。