本發(fā)明涉及含有阿昔替尼(axitinib)前藥、其局部眼科藥物組合物和其制備方法及其用于治療眼科病癥的用途。

阿昔替尼，即N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有多種活性，包括對(duì)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和cKIT的抑制活性，如Herbst等人，Clin.Cancer Res.2003，9，16(增刊1)，摘要C253所述。

技術(shù)背景

年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)是老年人口失明的一個(gè)主要原因，且被公認(rèn)為干性AMD和濕性AMD(Expert Opin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103-11)。該干性或非滲出性形式包括視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的萎縮變化和肥大變化。該干性形式以黃斑玻璃疣為特征，所述黃斑玻璃疣為含有死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物的著色區(qū)域，其使視網(wǎng)膜變形且最終導(dǎo)致急性視力喪失。具有非滲出性AMD(干性形式)的患者可進(jìn)展成濕性或滲出性或新生血管性AMD，其中病理性的脈絡(luò)膜新生血管膜(CNVM)在視網(wǎng)膜下發(fā)展，滲漏流體和血液，且如果保持不治療，最終在相對(duì)較短的時(shí)間范圍內(nèi)導(dǎo)致中心致盲盤(pán)狀疤痕(centrally blindingdisciform scar)。脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，即新血管自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)穿過(guò)Bruch膜/RPE界面生長(zhǎng)到神經(jīng)視網(wǎng)膜中，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜下和視網(wǎng)膜內(nèi)水腫及瘢痕形成。

除了經(jīng)由血液之外通向在鞏膜與視網(wǎng)膜之間的脈絡(luò)膜是困難的。眼睛由三個(gè)主要的解剖學(xué)隔室——前房、后房和玻璃體腔構(gòu)成，它們彼此具有有限的生理學(xué)相互作用。視網(wǎng)膜位于玻璃體腔的后部，且受鞏膜保護(hù)不受外部影響，所述鞏膜是眼睛的白色的、韌性的、不滲透性壁。脈絡(luò)膜血流是運(yùn)載物質(zhì)到脈絡(luò)膜的常用方法，且需要例如口服或靜脈內(nèi)施用藥物。大多數(shù)藥物不可通過(guò)滴眼劑或在眼睛附近的儲(chǔ)庫(kù)(depot)遞送至脈絡(luò)膜。一些藥物已經(jīng)通過(guò)注射進(jìn)眼睛的玻璃體腔而遞送至視網(wǎng)膜且因此遞送至脈絡(luò)膜，因此對(duì)注射劑要求特殊。由于阿昔替尼(axitinib)水溶性不佳，難以以注射方式給藥，本專利描述化合物為阿昔替尼(axitinib)前藥，改善其水溶性或增加其親酯性，從而能達(dá)到注射進(jìn)玻璃體腔的要求，具有較高的臨床價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式A所示化合物。

一種式A的化合物

一種式B的化合物

一種式C的化合物

一種式D的化合物

一種式E的化合物

R₁為氫；

R₂為氫、烷基、被鹵素取代的烷基、芳香基、烯烴基、炔烴基、酯烴基；

R₃為?；?、碳酸酯的酰基，膦?；?、R₄R₅N-CO-；

R₄為氫、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；

R₅為烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氫、烷基、羥烷基、 氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶-2-基或任選取代的5-或6-元環(huán)烷基、?；被榛?、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基團(tuán)(R₄，R₅)N-可形成任取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；

R₇為氫；

R₈為氫、烷基、被鹵素取代的烷基、芳香基、烯烴基、炔烴基、酯烴基；

R₆為?；⑻妓狨サ孽；?、膦酰基、R₉R₁₀N-CO-；

R₉為氫、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；

R₁₀為烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氫、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶-2-基或任選取代的5-或6-元環(huán)烷基、?；被榛?、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基團(tuán)(R₉，R₁₀)N-可形成任取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；

X為藥學(xué)上可接受的陰離子。

利用本發(fā)明所得化合物通過(guò)口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常規(guī)惰性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、干淀粉；(d)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本發(fā)明化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑和乳化劑。

本發(fā)明化合物或藥物組合物可注射給藥方式于人。除了本發(fā)明化合物外，注射劑型包含本領(lǐng)域常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。

本發(fā)明化合物或藥物組合物可滴眼液外用方式于人。除了本發(fā)明化合物外，滴眼液劑型包含本領(lǐng)域常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。

合成實(shí)例1：化合物1的合成。將阿昔替尼4.0g加入到10ml DMF中，攪拌下加入2.0g三乙胺，加入1.5gBoc酸酐，反應(yīng)1h，加入20ml水，過(guò)濾得化合物1，減壓干燥后，得4.1g M-1；將4.1g M-1加入10ml DMF中，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反應(yīng)20h，加入水，E A萃取，濃縮后柱層析得到油狀物2.5g，加入10ml EA中，加入1.0g三乙胺，加入1.3g酰氯，室溫反應(yīng)過(guò)夜，濃縮柱層析得2.3g M-2。M-2加入到15ml乙腈中，加入乙酸氯甲酯1.5g，80度反應(yīng)40h，濃縮后柱層析得1.6g M-3，加入到20ml甲醇中，加入2ml 1N鹽酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到濃縮，柱層析得到目標(biāo)化合物0.9g。

合成實(shí)例2：化合物2的合成。將阿昔替尼4.0g加入到10ml DMF中，攪拌下加入2.0g三乙胺，加入1.5gBoc酸酐，反應(yīng)1h，加入20ml水，過(guò)濾得化合物1，減壓干燥后，得4.0g M-1；將4.0g M-1加入10m1 DMF中，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反應(yīng)20h，加入 水，EA萃取，濃縮后柱層析得到油狀物2.3g，加入10ml EA中，加入1.0g三乙胺，加入1.3g酰氯，室溫反應(yīng)過(guò)夜，濃縮柱層析得2.2g M-2。M-2加入到20ml甲醇中，加入2ml 1N鹽酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到濃縮，柱層析得到目標(biāo)化合物1.3g。

合成實(shí)例3：化合物3的合成。將化合物2，4.0g加入到10ml DMF中，，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反應(yīng)20h，加入水，EA萃取，濃縮后柱層析得到油狀物2.3g。將上述油狀物加入到二氯甲烷中，加入1.2g三乙胺，于0度滴加0.6g三氯氧磷，反應(yīng)過(guò)夜，加入1ml水，有機(jī)相水洗，干燥，濃縮后柱層析得到化合物3，2.1g。

合成實(shí)例4：化合物4的合成。將4.1g M-1加入10ml DMF中，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反應(yīng)20h，加入水，EA萃取，濃縮后柱層析得到油狀物2.5g，將 上述油狀物加入到二氯甲烷中，加入1.2g三乙胺，于0度滴加0.6g三氯氧磷，反應(yīng)過(guò)夜，加入1m1水，有機(jī)相水洗，干燥，濃縮后柱層析得到化合物2.0，將前面所述固體加入到10ml甲醇中，加入2ml 1N鹽酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到濃縮，柱層析得到化合物4，1.6g。

合成實(shí)例5：化合物5的成。4.1gM-4加入到乙腈中，加入3.3g直鏈的12碳酸氯甲酯，5.5g碳酸氫鈉，50度反應(yīng)4h，濃縮后柱層析得3.1gM-5；將M-5加入到20mlDMF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入2-乙烯基吡啶0.7g，醋酸鈀0.5g，三(鄰甲基)苯基膦0.5g，二異丙基乙胺1.3g，100度反應(yīng)過(guò)夜，冷卻至室溫，加入水，EA萃取，干燥有機(jī)相，濃縮后柱層析得到2.8g化合物5。

合成實(shí)例6：化合物6的合成。將化合物5，6.0g加入到乙腈中，加入乙酸氯甲酯1.1g，80度反應(yīng)40h，濃縮有，這層析得到化合物6，3.5g。

合成實(shí)例7：化合物5的氫溴酸鹽的合成。將化合物5，6.0g加入到15mlEA中，溶解后，加入0.5m11N鹽酸，攪拌下析晶，過(guò)濾得化合物5的氫溴酸鹽5.8g。

合成實(shí)例8：化合物8的合成。將3.9g阿西替尼加入10mlDMA中，加入Cs₂CO₃4.8g，加入3.0g磷 酸二叔丁基氯甲酯，40度反應(yīng)2h，加入EA，水洗，干燥有機(jī)相，柱層析得到中間體2.6g。將中間體加入到2ml乙酸和6ml水的溶液中，50度反應(yīng)12h，濃縮后柱層析得到目標(biāo)化合物1.1g。