本發(fā)明涉及一種藥物化合物中間體的制備方法，特別涉及阿托伐他汀“縮合物”中間體的拆分方法
背景技術：
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阿托伐他汀鈣，結構式如下：
是臨床中廣泛應用的一種降血脂藥物，它可通過抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制體內低密度脂蛋白和膽固醇的合成，達到降血脂的目的。阿托伐他汀鈣分子結構中有兩個手性中心，因此有兩對光學異構體。藥物活性成分中的雜質、特別是光學異構體雜質常對藥物的質量和安全性造成影響，因此必須加以控制和研究。阿托伐他汀鈣的光學異構體既可用于質量研究，也是阿托伐他汀鈣生產中日常使用的質控對照品。在質控中，一般只需合成阿托伐他汀鈣的對映異構體和任何一種形式的非對映異構體(SR、RS或SR/RS均可)。
對阿托伐他汀鈣光學異構體的制備的公開報道較為罕見，JAN STACH等報道了一種阿托伐他汀鈣的非対映異構體的制備方法(Collect.Czech.Chem.Commun.2008年73卷第2冊229-246頁)，反應方程式如下。
已公開的文獻資料對阿托伐他汀鈣的合成方法作了大量報道，這些方法稍加變通后多數(shù)也可作為光學異構體的合成的借鑒。在阿托伐他汀鈣的合成中，如何引入兩個關鍵的手性碳原子又是文獻報道的研究熱點。
美國專利4681893先通過選擇性還原得到順反異構體比例為1:9的阿托伐他汀內酯，再以甲苯-乙酸乙酯結晶得單一的反式阿托伐他汀內酯；中國專利101613312則以與內酯反應形成酰胺(R)-2-甲基-芐胺，實現(xiàn)拆分后再通過酰胺水解生成阿托伐他汀。由于拆分法通常需要被拆分的底物達到較高手性純度(如美國專利4681893)或需要用到特殊的拆分試劑、且收率很低(如中國專利101613312)，因此通過選擇性還原反應合成順式二醇成為阿托伐他汀鈣合成研究的主流。其中經(jīng)典的Paal-Knorr法應用較為普遍，該方法的關鍵在于手性側鏈ATS和中間體M-4的合成。在中間體M-4的合成中，引入手性碳原子的通常做法是：先通過不同途徑得到第一個手性碳原子，在其β-位引入羰基后再以手性還原的方法選擇性地合成順式二醇，從而引入第二個手性碳原子。選擇性還原的共同缺點是，均需要用到價格昂貴的選擇性還原試劑，反應條件苛刻，常需要在-60℃以下低溫操作，多數(shù)還需要保持嚴格的無水、無氧環(huán)境。
阿托伐他汀光學異構體制備中的重要中間體為順式縮合物與反式縮合物。
順式縮合物化學名稱為：(4S,6S)-6-{2-[2-異丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，結構式如下圖所示：
也稱為(3S,5S)-縮合物。
反式縮合物化學名稱為：(4R,6S)-6-{2-[2-異丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，結構式如下圖所示：
也稱為(3R,5S)-縮合物。
縮合物的順反異構體混合物經(jīng)由以下方法制備：
以(S)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯為起始原料，以硼氫化鈉為還原劑，在溫和的反應條件下對起始原料中的羰基進行還原，得(3S,5S)與(3R,5S)-腈基-3,,5-二羥基丁酸叔丁酯的光學異構體混合物，混合物再經(jīng)過丙叉基保護二羥基、氫化還原腈基、再與“二酮”縮合得縮合物的順反異構體混合物。
本發(fā)明人在阿托伐他汀鈣光學異構體的制備研究中意外發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀光學異構體制備中的中間體順式縮合物與反式縮合物在異丙醇中溶解度差別巨大。無需像文獻報道的那樣采用拆分試劑，僅采用適量異丙醇重結晶的方式就可對二者方便地進行拆分。
技術實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明提供一種阿托伐他汀“縮合物”的拆分方法。所述方法，包括如下步驟：
步驟1，
取縮合物的順反異構體混合物，以異丙醇為溶劑加熱將其溶解，
步驟2，
趁熱過濾除去少量不溶物，再向濾液中加入異丙醇，加熱溶解，
步驟3，
攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出，過濾收集固體，干燥后得類白色固體為(3S,5S)-縮合物，
步驟4，
將步驟3過濾后的濾液濃縮，攪拌下析晶，過濾收集沉淀，干燥后得淺黃色固體為(3R,5S)-縮合物。
優(yōu)選的本發(fā)明所述的拆分方法，包括如下步驟：
步驟1，向0.1-0.2mol縮合物的順反異構體混合物中加入1-2L異丙醇，加熱攪拌下回流8-12分鐘，趁熱過濾除去少量不溶物，
步驟2，再向濾液中加入10-15L異丙醇，加熱時固體全部溶清，
步驟3，攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出，過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得類白色固體，為(3S,5S)-縮合物，
步驟4，50-70℃水浴加熱下將過濾后的濾液濃縮，室溫攪拌下自然析晶，過濾，干燥后得淺黃色固體，為(3R,5S)-縮合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明所述的拆分方法，包括如下步驟：
步驟1，向0.17mol縮合物的順反異構體混合物中加入1.5L異丙醇，加熱攪拌下回流10分鐘，趁熱過濾除去少量不溶物，
步驟2，再向濾液中加入13.5L異丙醇，加熱時固體全部溶清，
步驟3，攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出，過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得類白色固體26.1g，為(3S,5S)-縮合物，
步驟4，60℃水浴加熱下將濾液濃縮到1L，室溫攪拌下自然析晶，過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得淺黃色固體23.5g，為(3R,5S)-縮合物。
其中，所述縮合物的順反異構體混合物，為(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物，其化學名稱為：(4S,6S)-(4R,6S)-6-{2-[2-異丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。
經(jīng)過本發(fā)明的步驟可以同時得到縮合物的順式和反式光學異構體。縮合物光學異構體可進一步用于阿托伐他汀鈣光學異構體的制備，這些異構體作為對照品可以用于質量分析和檢測。
本發(fā)明的優(yōu)點是：通過簡單易行的拆分方法可以理想的收率和純度同時得到順/反兩種形式的“縮合物”中間體，為同時制備阿托伐他汀對映異構體、非對映異構體制備提供了一種簡便、快捷的新方法。
以下通過實驗數(shù)據(jù)和方法對比進一步說明本發(fā)明的有益效果。
本發(fā)明和現(xiàn)有技術的比較結果如下：
第一：本發(fā)明操作步驟明顯減少，更為方便快捷。
兩種方法的工藝路線比較如下：
現(xiàn)有制備阿托伐他汀鈣兩種光學異構體的工藝路線為：
(i)-a：NaBH4，HOAc,室溫；(i)-b：二乙基甲氧基硼烷，NaBH4，THF,-78℃；
(ii):2,2-二甲氧基丙烷，丙酮，對-甲苯磺酸，室溫；(iii):H2，Ra-Ni，40℃；(iv):縮合物，特戊酸，正庚烷-甲苯，回流；(v)HCl，NaOH，CaOAC：
本發(fā)明的工藝路線可概括為：
(i)-c：NaBH4，THF,室溫；；
(ii):2,2-二甲氧基丙烷，丙酮，對-甲苯磺酸，室溫；(iii):H2，Ra-Ni，40℃；(iv):二酮，特戊酸，正庚烷-甲苯，回流；(v)HCl，NaOH，CaOAC：
第二：本發(fā)明在制備縮合物的順反異構體混合物的過程中，避免了使用價格昂貴、易燃易爆的二乙基甲氧基硼烷，避免了使用-78℃的苛刻反應條件。不但總成本下降，對反應設備、實驗條件的要求也顯著降低。
本發(fā)明的操作步驟是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：
1、溶劑種類的篩選：
按照“實施例1”中“步驟1”、“步驟2”相同的方法制備含(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的粗品，采用不同溶劑嘗試拆分，效果如下表所示：
由上表可知，異丙醇分離效果最佳。
2、溶劑量的篩選：
異丙醇的用量為(3S,5S)-縮合物粗品量的10-50倍時，通過重結晶可得到手性純度在90％或以下的(3S,5S)-縮合物粗品；將重結晶母液適當濃縮后，冷卻即可析出手性純度在90％或以下(3S,5R)-縮合物。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，當異丙醇的用量為(3S,5S)-縮合物量的60倍(即每克(3S,5S)-縮合物粗品對應異丙醇用量為60mL)以上時，通過重結晶可得到手性純度在97％以上的(3S,5S)-縮合物；將重結晶母液適當濃縮后，冷卻即可析出手性純度在97％以上(3S,5R)-縮合物，為此，本發(fā)明優(yōu)選異丙醇的用量為(3S,5S)-縮合物量的60-100倍。
本發(fā)明的優(yōu)點是：通過簡單易行的拆分方法可以理想的收率和純度同時得到順/反兩種形式的“縮合物”中間體，為同時制備阿托伐他汀對映異構體、非對映異構體制備提供了一種簡便、快捷的新方法。若采用不同構型的手性原料為起始物，該方法也可用于阿托伐他汀鈣的合成，能夠避免使用價格昂貴的手性還原試劑和苛刻的反應條件。
具體實施方式：
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1：(3S,5S)-阿托伐他汀鈣與(3S,5R)-阿托伐他汀鈣的制備
步驟1：(S)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯的還原
取四氫呋喃100mL、(S)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g(0.20mol)，室溫攪拌下混合，以冰水浴降溫到約5℃，向其中分批加入5.4g硼氫化鈉(1.5mol)，同時控制溫度不高于10℃，大約30分鐘內加完。投料完畢后，撤除冰水浴，自然升溫到室溫，保溫攪拌2小時，以冰醋酸調pH到約中性，45℃減壓蒸餾除去溶劑。以500mL乙酸乙酯萃取殘余物，100mL x3水洗滌，加入元明粉室溫攪拌干燥2小時。濾除干燥劑，45℃蒸餾除去溶劑，向其中加入約100mL正己烷，有油狀物析出，室溫攪拌后凝固。移入冰箱內3-8℃冷藏過夜后過濾,干燥后得(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯，重39.7g，收率87.5％。
步驟2：(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中間體縮合物的制備
取上步制得的(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯39.7g(0.17mol)，移入500mL圓底燒瓶內，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg對-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室溫攪拌過夜(約19小時)。待反應完成后，向體系中加入3.2mL三乙胺，振搖，45℃減壓蒸餾除去蒸干。向殘余物中加入1L乙酸乙酯振搖使殘余物溶解，以300mLx3飽和碳酸鈉水溶液、300mLx2飽和食鹽水依次洗滌，加入無水硫酸鎂后室溫攪拌2小時，過濾除去干燥劑，收集濾液并減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物。
以約750mL氨的甲醇飽和溶液將上步所得的黃色油狀物移入裝有約10g雷尼鎳的1L燒瓶內，40℃下常壓加氫約16-24小時，直到加氫完成。在硅藻土幫助下過濾除去雷尼鎳，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中間體，重47.2g。
步驟3：(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的制備與拆分
將上步所得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯粗品47.2g(0.17mol)、760mL甲苯移入2L燒瓶內，60℃加熱攪拌下依次將67.7g二酮(0.17mol)、11g特戊酸、760mL正庚烷向2L的圓底燒瓶內，繼續(xù)加熱到回流。加熱回流約16-20小時，直到不再有水分出。減壓蒸餾除去溶劑，得含(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的粗品。
向所得含(3S,5S)/(3R,5S)-縮合物的粗品中加入1.5L異丙醇，加熱攪拌下回流約10分鐘，趁熱過濾除去少量不溶物，再向濾液中加入13.5L異丙醇，加熱使固體全部溶清，攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出。
過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得類白色固體26.1g，為(3S,5S)-縮合物。
60℃水浴加熱下將母液濃縮到剩余體積約1L，殘余物室溫攪拌下自然析晶。過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得淺黃色固體23.5g，為(3R,5S)-縮合物。
步驟4：(3S,5S)-阿托伐他汀鈣的制備
取上步制得的(3S,5S)-縮合物20g，移入500mL圓底燒瓶內。向其中加入135mL甲醇、27g1M鹽酸(取市售分析純濃鹽酸、稀釋到原體積的12倍)，35℃加熱攪拌約3小時，加熱到2小時左右時溶液即由渾濁轉為澄清。滴加1N的氧氧化鈉調pH到9-10(取4g氫氧化鈉，加水溶解后稀釋到約100mL，得1N氫氧化鈉水溶液)。以1N的氫氧化鈉溶液維持pH約9-10，50-55℃繼續(xù)維持pH并反應2小時，直到反應完全。
將反應溶液倒入4.5g一水醋酸鈣215mL水配置成的溶液內，加熱到約30℃下過夜攪拌(約16小時)。過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后重約15g，向其中加入150mL乙酸乙酯，40℃加熱攪拌30分鐘，使固體大部分溶解。過濾除去少量不溶物，溫攪拌下向其中加入150mL正己烷，溶液中有大量白色固體析出。室溫攪拌2小時，過濾收集沉淀，60-70℃下干燥過夜，得白色固體即為(3S,5S)-阿托伐他汀鈣，重12.7g。HPLC測得其純度大于95％。
步驟5：(3R,5S)-阿托伐他汀鈣的制備
取上步制得的(3R,5S)-縮合物20g，按照步驟3相同的方法操作，得(3R,5S)-阿托伐他汀鈣11.9g。HPLC測得其純度大于95％。
實施例2：阿托伐他汀鈣的制備
步驟1：(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯的還原
以(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g為原料，參照“實施例1”中“步驟1”相同的方法制備得到(3R,5R)/(3S,5R)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯，重40.1g。
步驟2：(3R,5R)/(3S,5R)-胺酯中間體縮合物的制備
取上步制得的(3R,5R)/(3S,5R)-腈基-3,5-二羥基丁酸叔丁酯40.1g，移入500mL圓底燒瓶內，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg對-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室溫攪拌過夜(約16小時)。待反應完成后，向體系中加入3.2mL三乙胺，振搖，45℃減壓蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入1L乙酸乙酯振搖使殘余物溶解，以300mLx3飽和碳酸鈉水溶液、300mLx2飽和食鹽水依次洗滌，加入無水硫酸鎂后室溫攪拌2小時，過濾除去干燥劑，收集濾液并減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物。
以約750mL氨的甲醇飽和溶液將上步所得的黃色油狀物移入裝有約10g雷尼鎳的1L燒瓶內，40℃下常壓加氫16小時，加氫完成。在硅藻土幫助下過濾除去雷尼鎳，濾液減壓蒸餾除去溶劑。
步驟2：(R,R)-縮合物的制備
將上步所得蒸餾殘余物中依次加入760mL甲苯、760mL正庚烷、57g二酮、11g特戊酸，加熱回流約16-20小時，直到不再有水分出。減壓蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入1.5L異丙醇，加熱攪拌下回流約10分鐘，趁熱過濾除去少量不溶物，再向濾液中加入13.5L異丙醇，加熱使固體全部溶清，攪拌下使溶液自然冷卻到室溫，有固體析出。過濾收集沉淀，室溫晾置干燥后得類白色固體28.0g，為縮合物粗品。再次以異丙醇重結晶，得(R,R)-縮合物23.5g，HPLC測得其純度大于99％。
步驟3：阿托伐他汀鈣的制備
取上步制得的(3R,5R)-縮合物20g，參照“實施例1”中“步驟3”的方法，制備得到阿托伐他汀鈣13.0g。HPLC測得其純度大于99％。