本發(fā)明涉及一種噠嗪酮藥物中間體丁二酸酐的合成方法。

背景技術(shù)：

噠嗪酮藥物具有效價高、毒性小、抗菌譜廣、口服易吸收等優(yōu)點。對位上的游離氨基是抗菌活性部分，若被取代，則失去抗菌作用。必須在體內(nèi)分解后重新釋出氨基，才能恢復(fù)活性。對許多革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲(如瘧原蟲和阿米巴原蟲)均有抑制作用。在陽性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對病毒、螺旋體、錐蟲無效。對立克次氏體不但無效，反能促進其繁殖。細(xì)菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸前體物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是細(xì)菌生長繁殖所必須的成分?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細(xì)菌生長和繁殖受到抑制。由于藥只能抑菌而無殺菌作用，所以消除體內(nèi)病原菌最終需依靠機體的防御能力。為了保證藥在競爭中占優(yōu)勢，在臨床用藥時應(yīng)注意：用量充足，首次劑量必須加倍，使血中磺胺的濃度大大超過PABA的量。膿液和壞死組織中含有大量PABA，應(yīng)洗創(chuàng)后再用藥。應(yīng)避免與體內(nèi)能分解出PABA的藥合用，如普魯卡因。丁二酸酐作為噠嗪酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種噠嗪酮藥物中間體丁二酸酐的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,2-溴-苯乙酸溶液(3)1.3—1.5mol,硝基甲烷300ml,氯化亞銅0.61mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至70--75℃，回流3—5h,降低溶液溫度至10--13℃,析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，在乙二胺中重結(jié)晶，得晶體丁二酸酐(1)。

其中，步驟(i)所述的1-羧基-丙酰胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的2-溴-苯乙酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95—98％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種噠嗪酮藥物中間體丁二酸酐的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％的2-溴-苯乙酸溶液(3)1.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％硝基甲烷300ml,氯化亞銅0.61mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至70℃，回流3h,降低溶液溫度至10℃,析出固體，抽濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙二胺中重結(jié)晶，得晶體丁二酸酐50.02g,收率82％。

實例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％,2-溴-苯乙酸溶液(3)1.4mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％硝基甲烷300ml,氯化亞銅0.61mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至72℃，回流4h,降低溶液溫度至12℃,析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96％乙二胺中重結(jié)晶，得晶體丁二酸酐52.46g,收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％的1-羧基-丙酰胺溶液(2)0.61mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％的2-溴-苯乙酸溶液(3)1.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％硝基甲烷300ml,氯化亞銅0.61mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至75℃，回流5h,降低溶液溫度至13℃,析出固體，抽濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％乙二胺中重結(jié)晶，得晶體丁二酸酐55.51g,收率91％。