本發(fā)明涉及一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法。

背景技術(shù)：

呋喃烯唑藥物主要用于敏感菌所致的細(xì)菌性痢疾，腸炎、霍亂，也可以用于傷寒、副傷寒、賈第鞭毛蟲病、滴蟲病等。與制酸劑等藥物合用可治療幽門螺桿菌所致的胃竇炎。一般不宜用于潰瘍病或支氣管哮喘患者?？诜酒菲陂g飲酒，則可引起雙硫侖樣反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢、發(fā)熱、頭痛、惡心、腹痛、心動(dòng)過速、血壓升高、胸悶、煩躁等，故服藥期間和停藥后5天內(nèi)，禁止飲酒。葡葡糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)缺乏者可致溶血性貧血。與三環(huán)類抗抑郁藥合用可引起急性中毒性精神病，應(yīng)予避免。本品可增強(qiáng)左旋多巴的作用。擬交感胺、富含酪胺食物、食欲抑制藥、單胺氧化酶抑制劑等可增強(qiáng)本品作用。一日劑量超過0.4g或總量超過3g時(shí)，可引起精神障礙及多發(fā)性神經(jīng)炎。本品無特異拮抗藥，過量時(shí)應(yīng)給予對(duì)癥處理及支持治療，包括催吐、洗胃、大量飲水及補(bǔ)液等。本品為硝基呋喃類抗菌藥。對(duì)革蘭陽性及陰性菌均有一定抗菌作用，包括沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、金葡菌、糞腸球菌、化膿性鏈球菌、霍亂弧菌、彎曲菌屬、擬桿菌屬等，在一定濃度下對(duì)毛滴蟲、賈第鞭毛蟲也有活性。其作用機(jī)制為干擾細(xì)菌氧化還原酶從而阻斷細(xì)菌的正常代謝。本品口服僅吸收5％，成人頓服1g，血藥濃度為1.7～3.3mg/L，但在腸道內(nèi)保持較高的藥物濃度。部分吸收藥物隨尿排出。2-呋喃丙烯腈作為呋喃烯唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol,氰基乙酸溶液(3)2.5—2.9mol,硝基苯300ml,硝基甲烷500ml,乙二胺230ml,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至70--75℃，回流反應(yīng)5—8h,降低溫度至50--55℃，繼續(xù)反應(yīng)90—130min,降低溫度至5--9℃，靜置10—15h,溶液分層，取出油層，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗滌，對(duì)二甲苯洗滌，減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈(1)。

其中，步驟(i)所述的2-呋喃溴甲醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55—60％，步驟(i)所述的氰基乙酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的硝基苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的鹽溶液為碘化銨、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的對(duì)二甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7—1.9kPa,步驟(i)所述的乙酸丁酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92—97％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種呋喃烯唑藥物中間體2-呋喃丙烯腈的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％氰基乙酸溶液(3)2.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％硝基苯300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％硝基甲烷500ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％乙二胺230ml,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至70℃，回流反應(yīng)5h,降低溫度至50℃，繼續(xù)反應(yīng)90min,降低溫度至5℃，靜置10h,溶液分層，取出油層，碘化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％對(duì)二甲苯洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈224.43g,收率82％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57％2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％氰基乙酸溶液(3)2.7mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％硝基苯300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％硝基甲烷500ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23％乙二胺230ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至72℃，回流反應(yīng)7h,降低溫度至53℃，繼續(xù)反應(yīng)110min,降低溫度至7℃，靜置12h,溶液分層，取出油層，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67％環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％對(duì)二甲苯洗滌，1.8kPa減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為94％乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈235.38g,收率86％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％2-呋喃溴甲醇溶液(2)2.3mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％氰基乙酸溶液(3)2.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％硝基苯300ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％硝基甲烷500ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％乙二胺230ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至75℃，回流反應(yīng)8h,降低溫度至55℃，繼續(xù)反應(yīng)130min,降低溫度至9℃，靜置15h,溶液分層，取出油層，碘化銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％環(huán)己酮洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％對(duì)二甲苯洗滌，1.9kPa減壓蒸餾，收集100--106℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97％乙酸丁酯中重結(jié)晶，得晶體2-呋喃丙烯腈249.07g,收率91％。