本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽—膽固醇的前體—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細(xì)胞表面受體數(shù)目，促進(jìn)LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。瑞舒伐他汀的活性部位表現(xiàn)出較高的人體酶親和力(Ki≒0.1nmol·L-1)。酶抑制作用是可逆的，與底物HMG-CoA競(jìng)爭(zhēng)，而不與共同底物煙酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸鹽(NADPH)競(jìng)爭(zhēng)。丙酮二羧酸二乙酯作為瑞舒伐他汀藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應(yīng)容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300—350rpm,分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50--55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10--13℃，保持?jǐn)嚢杷俣?0—25h,將反應(yīng)產(chǎn)物倒入2L水溶液中，分出有機(jī)層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機(jī)層，用鹽溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯(1)；步驟(i)所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—55％，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1.0—1.1kPa。
整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法
實(shí)例1：
在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300rpm,分4次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10℃，保持?jǐn)嚢杷俣?0h,將反應(yīng)產(chǎn)物倒入2L水溶液中，分出有機(jī)層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1.0kPa減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯316.74g,收率49％。
實(shí)例2：
在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％的丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％的溴化鉀溶液，控制攪拌速度330rpm,分5次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至53℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至12℃，保持?jǐn)嚢杷俣?3h,將反應(yīng)產(chǎn)物倒入2L水溶液中，分出有機(jī)層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機(jī)層，用硝酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1.1kPa減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯342.59g,收率53％。
實(shí)例3：
在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％的溴化鉀溶液，控制攪拌速度350rpm,分6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至13℃，保持?jǐn)嚢杷俣?5h,將反應(yīng)產(chǎn)物倒入2L水溶液中，分出有機(jī)層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1.0kPa減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯361.89g,收率56％。