本發(fā)明涉及一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法。

背景技術：

羧芐西林為廣譜青霉素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。對革蘭陽性菌的作用類似氨芐西林但稍弱。腸球菌對該品較不敏感。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無效。對于革蘭陰性菌的抗菌譜較氨芐西林為廣，包括綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、部分沙雷桿菌、部分腸桿菌以及部分擬桿菌等。但多數(shù)的綠膿桿菌株對該品敏感性差，該品只有高濃度時方有可靠抗菌作用?？诜晃?。靜注5g，血清藥濃度≥300μg/ml，但迅速下降，t1/2約1小時。進入體內(nèi)的藥物，約90％由尿排泄。肌注1g，尿藥濃度于2小時達峰值，可達幾千μg/ml，對治療尿路感染極為有利。該品有一定量透過血腦屏障，在膽汁中的濃度約與血清濃度相等。主要用于綠膿桿菌的系統(tǒng)感染，對變形桿菌和腸桿菌屬的感染也可應用。苯基丙二酸單苯酯作為羧芐西林藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入苯基丙二酸0.17—0.19mol,甲苯溶液100ml,緩慢加入N-(3-羥基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液溫度在80--85℃，反應時間控制在4-5h,減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入乙二胺溶液100ml,苯酚0.16-0.17mol,加熱回流3—3.5h,降低溶液溫度至40--45℃，用50ml鹽溶液洗滌，再用氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，脫水劑脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結晶，得到無色針狀結晶苯基丙二酸單苯酯(1)；步驟(i)所述的甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù)為80—85％，步驟(i)所述的減壓蒸餾，壓力控制為1.8—1.9kPa。

步驟(i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分數(shù)為65-85％，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為溴化鈉、氯化鉀溶液中的任意一種，步驟(i)所述的氫氧化鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為40—55％，步驟(i)所述的碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為50—65％，步驟(i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分數(shù)為85—90％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種羧芐西林藥物中間體苯基丙二酸單苯酯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入苯基丙二酸0.17mol,質(zhì)量分數(shù)為80％的甲苯溶液100ml,緩慢加入N-(3-羥基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液溫度在80℃，反應時間控制在4h,1.8kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為65％乙二胺溶液100ml,苯酚0.16-mol,加熱回流3h,降低溶液溫度至40℃，用50ml溴化鈉溶液洗滌，再用質(zhì)量分數(shù)為40％氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用質(zhì)量分數(shù)為50％碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分數(shù)為85％甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，氧化鈣脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結晶，得到無色針狀結晶苯基丙二酸單苯酯35.94g,收率78％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入苯基丙二酸0.18mol,質(zhì)量分數(shù)為83％甲苯溶液100ml,緩慢加入N-(3-羥基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液溫度在83℃，反應時間控制在4h,1.85kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為80％乙二胺溶液100ml,苯酚0.165mol,加熱回流3.2h,降低溶液溫度至43℃，用50ml氯化鉀溶液洗滌，再用量分數(shù)為50％氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用量分數(shù)為60％碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分數(shù)為87％甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結晶，得到無色針狀結晶苯基丙二酸單苯酯38.25g,收率83％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入苯基丙二酸0.19mol,質(zhì)量分數(shù)為85％甲苯溶液100ml,緩慢加入N-(3-羥基苯基)乙酰胺0.18mol,控制溶液溫度在85℃，反應時間控制在4-5h,1.9kPa減壓蒸餾，蒸出甲苯，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為85％乙二胺溶液100ml,苯酚0.17mol,加熱回流3.5h,降低溶液溫度至45℃，用50ml溴化鈉溶液洗滌，再用質(zhì)量分數(shù)為55％氫氧化鉀溶液提取，控制溶液pH在8-9，合并提取液，用200ml甲苯溶液洗滌，水層用量分數(shù)為65％碳酸氫鉀溶液洗滌，生成的油狀物用質(zhì)量分數(shù)為90％甲胺溶液充分提取，甲胺層水洗，氧化鈣脫水，蒸去溶劑，生成的固體用異丙醇重結晶，得到無色針狀結晶苯基丙二酸單苯酯39.63g,收率86％。