本發(fā)明屬于藥物化學領域，本發(fā)明涉及索利霉素及其中間體的制備方法。
背景技術：
索利霉素(Solithromycin，SLM)，如式(I)所示：
索利霉素為第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是首個進入臨床研究階段的氟取代酮內(nèi)酯藥物，抗菌譜廣，對耐大環(huán)內(nèi)酯類和酮類抗生素的細菌均有活性。由美國Cempra公司研發(fā)用于治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，細菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染，也正在研究用于細菌感染的治療，包括麻風分支桿菌，細菌性尿道炎，炭疽芽孢桿菌，鳥型結核分枝桿菌以及細菌性皮膚感染。
索利霉素的制備方法描述于WO2009055557(CN 101917850A)，該專利中報道的方法是從克拉霉素(CAM)開始，通過不同的合成方法制備而來，如路線1所示：
路線1工藝路線長，氧化之后通過疊氮基與氨基苯乙炔發(fā)生點擊反應，形成五元環(huán)三氮唑側鏈，氨基苯乙炔的活性高，容易導致不可控的副反應，同時最終產(chǎn)品中，間氨基苯乙炔不易除掉。且中間體SLM-10到SLM-13一直都含有疊氮基，工業(yè)生產(chǎn)風險較高。
專利申請WO2014145210中報道了另一種合成方法，如路線2所示：
路線2在氧化之前上側鏈，增大分子的極性，大大降低其在有機溶劑的溶解度，后處理提純較困難，不利于工業(yè)化放大。
WO2014145210公布了路線3所示制備方法：
路線3在氧化和氟代前引入硝基側鏈，由于大環(huán)內(nèi)酯類化合物特殊的理化性質(zhì)，帶硝基的中間體精制提純極為困難，同時最后一步通過鈀碳加氫還原，容易導致鈀殘留引起質(zhì)量問題，不利于產(chǎn)業(yè)化放大。
CN104650166A公布了路線4：
路線4采用先氧化再引入側鏈的策略，最后氟代、脫保護得到產(chǎn)品。然而氟代前引入側鏈，副反應較多，無法采取常規(guī)的結晶、萃取等操作提純，其原因可能是原料SLM-19大環(huán)上羰基與酯基之間氫酸性強，在堿性接側鏈的反應中，容易先拔氫，從而導致副反應增多所致。
技術實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有的技術WO2009055557的工藝路線長，容易導致不可控的副反應，最終產(chǎn)品中的間氨基苯乙炔不易除掉，且中間體SLM-10到SLM-13一直都含有疊氮基，工業(yè)生產(chǎn)風險較高；WO2014145210報道合成路線存在的中間體提純困難；CN104650166A報道路線先引入側鏈存在因原料SLM-19大環(huán)上羰基與酯基之間氫，酸性強，產(chǎn)生副反應多的問題，本發(fā)明提供了一條新工藝路線，以解決現(xiàn)有的工藝路線的不足。
本發(fā)明的方法如技術路線5所示：
1.路線5以克拉霉素(CAM)為起始物料制備中間體5，該方法包括以下步驟：
1)克拉霉素與羥基保護試劑反應制備得到中間體1，
2)中間體1與羥基活化試劑反應制備得到中間體2，
3)中間體2在酸性條件下脫糖環(huán)制備得到中間體3，
4)中間體3與氧化試劑反應制備得到中間體4，
5)中間體4在堿性條件下，與氟代試劑反應制備得到中間體5，
2.以中間體5制備索利霉素(SLM)，該方法包括以下具體步驟：
1)以中間體5在堿性條件下，與式(II)側鏈，
反應制備得到中間體6，
2)中間體6脫保護制備得到中間體7，
3)中間體7在催化劑存在下還原制備得到索利霉素；
其中：R1單獨為苯甲酰基，乙酰基，三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基；
X為O或H，其中當X為H時，中間體7即為索利霉素。
本發(fā)明中，R1為羥基保護基團，最優(yōu)選苯甲?；?/p>
本發(fā)明中，制備中間體2所用的羥基活化試劑，優(yōu)選CDI。
本發(fā)明中，制備中間體3所用的酸為任選合適的脫糖環(huán)的酸，優(yōu)選對甲苯磺酸、醋酸、氯化氫、硫酸、磷酸或硝酸等，最優(yōu)選對甲苯磺酸。
本發(fā)明中，制備中間體5所用的氟代試劑為任選的合適的氟代試劑，優(yōu)選NFSI、F-TEDA或Selectfluor等，最優(yōu)選NFSI。
本發(fā)明中所用的堿為任選合適的堿，優(yōu)選DBU、叔丁醇鉀、碳酸銫等，最優(yōu)選DBU。
本發(fā)明中的名詞釋義為，DMAP：4,-二甲氨基吡啶；DBU：1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；CDI：N,N，-羰基二咪唑；DMF：N，N，-二甲基甲酰胺，NFSI：N-氟代雙苯磺酰胺；p-TSA：對甲苯磺酸；DMP：戴斯-馬丁氧化劑；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯。
本發(fā)明所提供的技術方案的有益效果在于：在接側鏈前引入氟，有利于減少副反應，方便對氟代后中間體的進一步提純，同時由于先上氟一方面避免了因先引入側鏈引起的側鏈裸露氨基導致氟代副反應多；另一方面，也避免了因先上側鏈，因酸性較強的氫存在而引起接側鏈副反應增多的技術難題，從而使得精制提純困難，甚至無法產(chǎn)業(yè)化的技術問題。
本發(fā)明提供的制備方法(路線5)為本發(fā)明的核心思想，本領域技術人員均能在本發(fā)明的思想指導下，根據(jù)實驗室或生產(chǎn)線的設備和人員實際情況對具體的參數(shù)、試劑和操作步驟進行非創(chuàng)造性的有限的試驗、選擇、優(yōu)化或改進，即可取得所需的結果。
本發(fā)明還提供了新的化合物，即中間體5，它是制備索利霉素的重要中間體。
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非限制性的實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。
本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。
HPLC分析方法：
柱子：C18(14.6×250mm 5um)
柱溫：25℃
檢測波長：200nm
檢測器：UV
流動相A：(25mmol的磷酸二氫鉀緩沖溶液，pH＝3)
流動相B：乙腈
梯度：
實施例1中間體2a的制備(R1＝苯甲?；?
往1L三口燒瓶中加入100g克拉霉素(133.7mmol)，乙酸乙酯400mL，攪拌狀態(tài)下依次加入DMAP 1.7g(13.3mmol)、三乙胺29.8g(294.1mmol)，30min后加入苯甲酸酐66.5g(294.1mmol)，20～25℃反應6h蒸出乙酸乙酯，用DMF 300mL溶解剩余物后加入CDI 54.2g(334.3mmol)，20～25℃反應12h后將體系降溫至0～10℃過濾，濾餅依次用5％碳酸鈉水溶液300mL、水500mL洗滌后在35～40℃真空干燥4h后,得到粉末狀白色固體，加入250mL乙酸乙酯溶解，滴加1000mL正己烷結晶得到中間體2a 132.5g，收率96.0％，化學純度98％，直接用于下步反應。
實施例2中間體3a的制備(R1＝苯甲?；?
將中間體2a 132.5g(128.4mmol)用400mL二氯甲烷溶解于1L三口燒瓶中，攪拌狀態(tài)下緩慢加入對甲苯磺酸24.3g(141.2mmol)，保持0～5℃反應30min后，TLC中控原料點消失，加入200mL水，用1N鹽酸水溶液將體系pH調(diào)節(jié)至3～4后分液萃取，水相用甲苯200mL洗滌兩次后加入三乙胺約20g使pH為8～9，再往水相中加入二氯甲烷400mL分液萃取，減壓濃縮，得白色固體112.1g，收率90％，化學純度95.6％，直接用于下步反應。
實施例3中間體4a的制備(R1＝苯甲?；?
將中間體3a 112.1g(145.6mmol)用乙腈560mL溶解于1L三口燒瓶中，攪拌狀態(tài)下冷卻降溫，當體系溫度為-20～-15℃時緩慢加入DMP 90.4g(218.3mmol)，TLC中控原料反應完全，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液100mL淬滅反應，自然升溫到室溫并攪拌10min后35～40℃間蒸出乙腈，水相用甲基叔丁基醚400mL萃取后保留有機相，用5％碳酸鈉水溶液300mL、水500mL洗滌后25～30℃濃縮得到白色固體109.5g，收率97.9％，化學純度97％，直接用于下步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝15.0,7.8Hz,3H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J＝0.5Hz,1H),6.75–6.72(m,1H),5.64(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),5.02(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),4.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.63(q,J＝6.8Hz,1H),3.13(d,J＝6.5Hz,1H),2.96–2.72(m,6H),2.26(s,6H),1.85–1.72(m,8H),1.66–1.56(m,2H),1.35–1.16(m,12H),0.98–0.79(m,6H)。
實施例4中間體5a的制備(R1＝苯甲酰基)
氮氣保護下，用干燥四氫呋喃330mL溶解中間體4a 109.5g(142.6mmol)，降溫至-30℃后加入DBU 20.8g，1h內(nèi)滴畢并保溫-30至-25℃1h，再滴加200mL干燥四氫呋喃溶解的NFSI49.5g(156.9mmol)，3h內(nèi)滴畢,加200mL水淬滅反應，再將體系轉移至室溫，35～40℃蒸出四氫呋喃，水相中加入400mL乙酸乙酯分液萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉300mL洗滌兩次后再用無水硫酸鈉50g干燥，在35～40℃減壓濃縮，得到白色固體98.6g，收率88％，化學純度97.1％，直接用于下步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.99(m,3H),7.60–7.50(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.06(s,1H),6.66(s,1H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.02(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),4.54(d,J＝7.5Hz,1H),4.02(d,J＝9.6Hz,1H),3.56(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),3.35(s,1H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝2.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.26(s,5H),1.93–1.64(m,15H),1.43(dd,J＝17.7,6.1Hz,2H),1.32–1.20(m,12H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
實施例5中間體6a的制備(R1＝苯甲?；琗＝H)
氮氣保護下用干燥DMF200mL溶解中間體5a 98.6g(125.5mmol)，攪拌狀態(tài)下降溫至0～5℃后滴加DBU 28.7g(188.3mmol)，20min內(nèi)滴畢后立即開始加入側鏈(X＝H)30.5g(131.8mmol)固體，10min加畢后自然升溫至25-30℃反應1h，HPLC中控，如下表所示，向體系中滴加100mL水，析出固體，攪拌30min后抽濾，濾餅用500mL水洗，過濾，濾餅在35～40℃真空干燥6h，得到白色固體107.5g，收率92％，化學純度97.7％，直接用于下步反應。
備注：18.94min為5a，16.56min為6a。
實施例6索利霉素的制備(R1＝苯甲?；?，X＝H)
中間體6a 107.5g與220mL甲醇混合，升溫至40℃反應，TLC中控原料點消失，體系溫度降至0～10℃，滴加100mL水，析出固體后抽濾，濾餅400mL用甲基叔丁基醚充分淋洗，再用乙醇：水＝4：1冷卻析晶，最后得到白色晶狀固體76.6g，收率80.1％，化學純度98.1％。
實施例7中間體6b的制備(R1＝苯甲?；琗＝O)
氮氣保護下用干燥DMF200mL溶解中間體5a 98.6g(125.5mmol)，攪拌狀態(tài)下降溫至0～5℃后滴加DBU 28.7g(188.3mmol)，20min內(nèi)滴畢后立即開始加入側鏈(X＝H)49.2g(188.25mmol)固體，10min加畢后0～5℃攪拌1h，再升溫至室溫反應12h，向體系中滴加100mL水，析出固體攪拌30min后抽濾，濾餅用500mL水洗后在35～40℃真空干燥6h得到白色固體中間體6b 110g，收率86.9％，化學純度98.2％，直接用于下步反應。
實施例8中間體7b的制備(R1＝苯甲?；?，X＝O)
500mL反應瓶中加入50g中間體6b，加入五水甲醇600mL，回流反應3h，TLC中控原料消失，濃縮干后，加入5％甲叔醚更烷溶液200mL打漿2h，過濾，濾餅用50mL5％甲叔醚更烷溶液洗滌，得中間體7b 38g，收率85.2％，純度98％。
實施例9索利霉素的制備(R1＝苯甲酰基，X＝O)
500mL加氫反應釜中依次加入中間體7b 30g，10％鈀碳3g，無水甲醇300mL，氮氣置換3次后，氫氣置換3次，0.3Mpa反應2h，取樣TLC中控，原料點消失，停止反應，過濾，濃縮得固體，加入60mL乙醇溶解，緩慢滴加純化水析出固體，過濾，濾餅水洗滌，干燥得20g，純度99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.27(s,1H),7.21–7.14(m,2H),6.64(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),4.87(d,J＝10.0Hz,1H),4.41(t,J＝7.4Hz,2H),4.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.06(d,J＝10.6Hz,2H),3.82–3.70(m,2H),3.68–3.57(m,1H),3.57–3.47(m,2H),3.43(s,1H),3.18(dd,J＝10.0,7.4Hz,1H),3.10(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.50–2.40(m,1H),2.27(s,6H),2.10(s,1H),1.96(dd,J＝14.7,7.2Hz,3H),1.91–1.84(m,1H),1.77(d,J＝21.4Hz,3H),1.72–1.59(m,5H),1.51(s,1H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.56,[202.97,202.68(d,J＝28.3Hz)],[166.56,166.33(d,J＝23.2Hz)],157.20,147.82,146.82,131.70,129.63,119.68,116.13,114.72,112.35,104.21,[98.79,96.74(d,J＝206.1Hz)],82.11,80.70,78.57,78.52,70.33,69.62,65.79,61.03,49.70,49.20(2C),44.56,42.75,40.83,40.22,39.54,39.18,28.11,27.58,[25.31,25.09(d,J＝22.5Hz)],24.25,22.12,21.14,19.74,17.88,15.02,14.69,13.75,10.45。
比較例11中間體SLM-20制備
起始物料SLM-19的制備參照專利CN104650166A報道的方法制備得到，HPLC純度大于98％。
100mL反應瓶中加入SLM-4 2g，DMF 8mL溶解后降溫至0-5℃，滴加DBU 1.78g，加入式(II)側鏈(X＝H)1.33g，自然升溫至25-30℃反應1h，HPLC中控，副反應較多，無法提純，其原因可能是由于在堿性條件下SLM-19結構中羰基與酯基之間的氫酸性較強，容易拔掉引起副反應增多所致。
備注：17.20min為SLM-19原料，其余均為非目標物質(zhì)。
通過上述實驗研究結果顯示：在比較例11中，中間體SLM-4直接與式(II)側鏈(X＝H)反應的副反應較多，而本發(fā)明路線，通過先上氟后引入側鏈的策略，能有效避免羰基和酯之間因存在活波氫而導致的副反應，本發(fā)明氟代后的中間體5a進一步接式(II)側鏈制備得化合物6a，中控純度91.7％，通過簡單后處理即可得到高純度的索利霉素最終產(chǎn)品，收率高，操作簡單，適于工業(yè)化應用。
在此說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述，但本領域技術人員應當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其做出非創(chuàng)造性的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。