本發(fā)明涉及一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法。
背景技術(shù)：
天麻素藥物具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療痛眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。對血管血壓的作用血管內(nèi)皮細胞分泌的縮血管因子內(nèi)皮素(ET)、內(nèi)皮衍生舒血管因子和一氧化氮(NO)均與高血壓發(fā)病有關(guān)。ET的恒定釋放維持了血管收縮的平衡，當血壓增高時，血管內(nèi)皮細胞損傷、再生、產(chǎn)生大量的ET而引起高血壓患者的相應(yīng)臨床和病理改變。高血壓血管內(nèi)皮損傷時，循環(huán)中血管緊張素Ⅱ增加，產(chǎn)生超氧化酶滅活NO,使NO含量降低，間接使血管收縮，血管內(nèi)皮功能減退，提示ET和NO共同參與了高血壓發(fā)生和發(fā)展,ET合成和釋放進一步增加，而NO則減少，使高血壓病情進一步加重?？寡“遄饔糜帽葷岱y定血小板的聚集率，結(jié)果表明，天麻提取物在對家兔體外、大鼠半離體和小鼠體內(nèi)血小板聚集試驗中，能抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集；在體外試驗中，天麻提取物G2還能抑制由血小板活化因子(PAF)誘導的血小板聚集?？棺杂苫捅Ｗo細胞膜作用再灌注引起的氧自由基大量生成而引發(fā)的脂質(zhì)過氧化導致腎組織損傷是缺血性腎衰發(fā)病的重要機制。缺血期使組織含氧量減少，可造成組織自身抗氧能力降低；再灌注時富含氧的血液重新灌注缺血組織，同時也提供了大量電子受體，可導致組織內(nèi)大量氧自由基在短時間內(nèi)爆發(fā)性增多并堆積，具有高度反應(yīng)活性的氧自由基與含有豐富不飽和脂肪酸的細胞膜系統(tǒng)發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成細胞形態(tài)及功能的損害。天麻素可減少體外“缺血再灌注”損傷神經(jīng)細胞內(nèi)LDH的漏出，對維持細胞膜的流動性具有一定作用；并能顯著降低LPO的生成，表明天麻素有清除過多的自由基作用，同時表明對體外培養(yǎng)缺血再灌注損傷神經(jīng)細胞多方面的保護作用。4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷作為天麻素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?2)0.062mol,甲苯210ml,將對羥基苯甲醛(3)0.071—0.073mol溶于0.16mol亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至40--45℃，靜置30—36h,減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至10--15℃，分出油層，用氯化鉀溶液洗滌9—11次，加入對二甲苯300ml，升高溶液溫度至60--65℃，維持60—90min,分子篩脫色后，降低溶液溫度至3--5℃，維持30—35h,析出白色針狀晶體，過濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為45—50％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分數(shù)為90—95％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法
實例1：
在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙酰基吡喃葡萄糖(2)0.062mol,甲苯210ml,將對羥基苯甲醛(3)0.071mol溶于0.16mol質(zhì)量分數(shù)為30％亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至40℃，靜置30h,減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至10℃，分出油層，用質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鉀溶液洗滌9次，加入質(zhì)量分數(shù)為45％對二甲苯300ml，升高溶液溫度至60℃，維持60min,分子篩脫色后，降低溶液溫度至3℃，維持30h,析出白色針狀晶體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為70％環(huán)己烷洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷12.89g，收率46％。
實例2：
在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?2)0.062mol,甲苯210ml,將對羥基苯甲醛(3)0.072mol溶于0.16mol質(zhì)量分數(shù)為33％亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至42℃，靜置33h,減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至12℃，分出油層，用質(zhì)量分數(shù)為18％氯化鉀溶液洗滌10次，加入質(zhì)量分數(shù)為47％對二甲苯300ml，升高溶液溫度至62℃，維持80min,分子篩脫色后，降低溶液溫度至4℃，維持32h,析出白色針狀晶體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為72％環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷14.85g，收率53％。
實例3：
在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?2)0.062mol,甲苯210ml,將對羥基苯甲醛(3)0.073mol溶于0.16mol質(zhì)量分數(shù)為35％亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至45℃，靜置36h,減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至15℃，分出油層，用質(zhì)量分數(shù)為20％氯化鉀溶液洗滌11次，加入質(zhì)量分數(shù)為50％對二甲苯300ml，升高溶液溫度至65℃，維持80min,分子篩脫色后，降低溶液溫度至5℃，維持35h,析出白色針狀晶體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為75％環(huán)己烷洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為95％硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷17.09g，收率61％。