本發(fā)明涉及番茄紅素，尤其是涉及一種番茄紅素中間體的制備方法。
背景技術：
作為類胡蘿卜素中的一員，番茄紅素的化學式為C40H56，以下稱化合物1，結(jié)構式如下：
由于番茄紅素具有高效除單線態(tài)氧自由基的能力，因此被廣泛應用于防治衰老、心臟疾病以及癌癥等方面；它還可以作為一種優(yōu)良的食品添加劑，用于生產(chǎn)各類保健品，因此番茄紅素的需求量與日俱增。由于番茄紅素在天然產(chǎn)物中含量不高，天然提取的番茄紅素遠遠無法滿足市場日益增長的需要?；瘜W合成法制備番茄紅素具有產(chǎn)量大、成本低廉以及快速高效的優(yōu)點，因此成為各國醫(yī)藥企業(yè)以及研究人員的研究熱點。
傳統(tǒng)的合成工藝主要采用Wittig方法(Hoffmann-La Roche Inc.Method for the manufacture ofcarotinoids and novel intermediates:US,5166445[P].1990-01-11.；BASF Aktiengesellschaft.Preraration of phosphonium salts:US,6187959B1[P].1998-08-07)；近期Angel R.de Lera等人(Chem.Commun.,2013,49,2694-2696)報道了一種采用有機硼試劑對烯基碘進行貴金屬鈀催化偶聯(lián)的番茄紅素高效合成路線，該方法路線簡潔高效，可適用于多種類胡蘿卜素的合成，也不需要用到昂貴且毒性較大的三苯基膦，因此具有很好的工業(yè)化應用前景。其合成路徑如下：
其中使用了對稱的雙烯基碘化合物——(2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,15-二碘-6,11-二甲基-2,4,6,8,10,12,14-庚烯(分子式C20H26I2，以下簡稱化合物2)與有機硼試劑——2-((1E,3E)-4,8-二甲基-1,3,7-丙烯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環(huán)戊硼烷(分子式C17H29O2B,以下簡稱化合物3)進行鈀催化偶聯(lián)反應得到番茄紅素。而化合物2可以由兩分子的化合物4經(jīng)烯烴復分解反應一步得到。其中化合物3可以方便地由廉價易得的天然產(chǎn)物香葉醇經(jīng)兩步反應制備而成，因此合成番茄紅素的關鍵在于化合物4的制備。Angel R.de Lera等(B.Dom1′nguez,B.Iglesias and A.R.de Lera,Tetrahedron,1999,55,15071-15098)在制備化合物4的過程中用到劇毒而又昂貴的有機錫試劑——(E)-乙基-3-三丁基錫烷基-2-丁烯酸(以下簡稱化合物5)，且步驟煩瑣，產(chǎn)率偏低，這既增加了反應的成本，也不利于環(huán)境保護，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服上述現(xiàn)有化合物4的合成技術存在的合成步驟長、總收率低的缺點，提供原料廉價易得、合成路線簡潔可行的一種番茄紅素中間體的制備方法。
本發(fā)明采用的技術路線為：
所述一種番茄紅素中間體的制備方法包括以下步驟：
1)在0～100℃下，將化合物6溶解在醚類溶劑中，制成溶液A；再加入反應原料2～6倍摩爾數(shù)、經(jīng)有機堿去質(zhì)子化的對甲苯磺酰肼溶液，使肼與羰基反應以形成苯腙中間體，該苯腙中間體在過量的有機堿作用下發(fā)生Bamford-Steven反應形成熱力學穩(wěn)定的烯基負離子，然后加入與反應原料1～2倍摩爾數(shù)的化合物7進行加成反應，反應完全后，加入飽和氯化銨淬滅，經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮、純化后，得到化合物8；所述化合物6的分子式為C10H18O3，化學名稱為由四氫吡喃保護的5-羥基-2-戊酮；所述化合物7的分子式為C8H13OS2，化學名稱為3-(2-甲基-1,3-二噻基)丙醛；所述化合物8的分子式為C18H32O3S2，化學名稱為(E)-4-甲基-1-(2-甲基-1,3-二噻基)-7-(2H-四氫吡喃-2-氧基)-4-庚-3-烯醇；
2)用步驟1)得到的化合物8制備化合物9，所述化合物9的分子式為C12H18S2，化學名稱為2-甲基-2-(4-甲基-2,4,6-庚三烯基)-1,3-二噻烷，具體制備方法如下：
(1)將化合物8溶于乙腈/水溶劑中，制備成溶液B，然后加入反應原料0.1～1倍摩爾數(shù)的對甲苯磺酸吡啶鹽，并在30～100℃加熱攪拌，促使發(fā)生THP脫保護形成二醇，反應結(jié)束后冷卻并用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，經(jīng)萃取，濃縮后得粗產(chǎn)物；
(2)將步驟(1)得到的粗產(chǎn)物溶于苯類溶劑，加入反應原料1～5倍摩爾數(shù)的有機堿以及相同的對甲苯磺酰氯(TsCl)，并在30～100℃下加熱攪拌，反應完全后，反應物經(jīng)飽和氯化銨溶液淬滅、萃取、洗滌、干燥、濃縮、純化后，得化合物9；
3)在惰性氛圍以及-100～50℃條件下，將步驟2)得到的化合物9溶于醚類溶劑中，制成溶液C，然后加入反應原料1～3倍摩爾數(shù)的丁基鋰試劑，使化合物9的硫醚鍵充分開環(huán)形成硫鎓中間體(類似反應的文獻詳見Chemical Reviews,2000,100(8)3187-3204)，之后在惰性氛圍下加入反應原料2～4倍摩爾數(shù)的單質(zhì)碘溶液，反應完全后，經(jīng)飽和氯化銨溶液淬滅、萃取、洗滌、干燥、濃縮、純化后得到番茄紅素中間體(3E，5E，7E)-8-碘-4-甲基-1,3,5,7-壬四烯，即化合物4。
在步驟1)中，所述化合物6可由商品化的5-羥基-2-戊酮和3,4-二氫吡喃在DMF的作用下，經(jīng)60℃反應8h一步制備而成，詳細步驟見Synthetic Communications,1995,25(13):1981-1987；所述醚類溶劑可選自四氫呋喃或乙醚等；所述溶液A的摩爾濃度可為0.5～10mol/L；所述化合物7可由1,3-二噻烷在ZnEt2催化下經(jīng)一鍋法合成，制備方法詳見Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(5):1067-1071。所述對甲苯磺酰肼的用量最好是摩爾數(shù)的1～3倍；所述有機堿的用量最好是摩爾數(shù)的2～6倍，反應物的摩爾濃度最好是0.5～10mol/L；所述有機堿可選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等中的一種，所述化合物7最好是摩爾數(shù)的1～2倍；所述萃取，可選用乙酸乙酯萃取；所述洗滌，可選用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥，可選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂等。
在步驟2)中，所述化合物8的摩爾濃度最好是0.5～5mol/L；所述溶液B的摩爾濃度可為0.5～5mol/L；所述對甲苯磺酸吡啶鹽當量最好是反應物的摩爾數(shù)為0.1～1.0倍；所述有機堿最好是反應物的1～5倍，所述有機堿可選自DBU、三乙胺、嗎啡啉等中的一種；所述乙腈與水的體積比最好是1/2～3/1。所述苯類溶劑可選自苯、甲苯、二甲苯等中的一種；所述萃取，可選用乙酸乙酯萃?。凰鱿礈?，可選用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥，可選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂等。
在步驟3)中，所述化合物9的摩爾濃度最好是0.1～10mol/L；所述丁基鋰的用量最好是摩爾數(shù)的1～3倍；所述碘用量最好是摩爾數(shù)的2～4倍；所述氯化銨濃度可選用飽和；所述醚類溶劑可選自四氫呋喃或乙醚等，所述單質(zhì)碘溶液可溶解于干燥的甲苯中，I2的摩爾濃度可為0.5～2mol/L。所述萃取，可選用二氯甲烷萃??；所述洗滌，可選用飽和氯化鈉洗滌；所述干燥，可選用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂等。
本發(fā)明的原料來源方便，路線簡單可行，成本低廉，可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。制備的番茄紅素中間體也同樣可作為其它類胡蘿卜素的合成原料，因此具有很好的應用價值和發(fā)展?jié)摿Α?/p>
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步的說明。
實施例1
(1)將對甲苯磺酰肼(12.2g,100mmol)溶于四氫呋喃溶液(500mL)中，制成0.4mol/L溶液，再加入甲醇鈉(16.2g,300mmol)。反應物在室溫攪拌1h后，降至0℃，然后緩慢加入化合物6(18.6g，100mmol)的THF(10mL)溶液繼續(xù)攪拌5h，然后緩慢添加化合7(28.5g，150mmol)，升至30℃攪拌12h后加入飽和氯化銨淬滅，減壓除去有機溶劑，加水稀釋后用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾、濃縮、純化得到30.4g無色液體化合物8(產(chǎn)率約為85％)。
產(chǎn)品結(jié)構確認：IR(film)νmax:3216,2917,1480,1441,1402,1259,1026,761cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.73(s,1H),5.41(dt,J＝1.5Hz,7.8Hz,1H),4.58(t,1H,J＝8.0Hz),4.18(t,J＝7.8Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.47-2.37(m,4H),2.28-2.199(m,2H),2.13-2.03(m,4H),1.98-1.84(m,6H),1.76-1.43(m,8H)；δ139.7,122.0,106.4,77.9,69.5,65.7,63.3,30.5,29.7,28.7,28.5,26.2(2C),25.8,25.4,21.9,20.4,12.5；MS(ESI)m/z 363(M+Na+,100％)；HRMS-ESI Calcd for C18H32S2O3(M+H+):361.1871；found:361.1865.
(2)步驟一：將化合物8(18g，50mmol)與對甲苯磺酸吡啶鹽(960mg,5mmol)溶解于乙腈/水溶液(500mL，v/v＝1/1)中，70℃加熱攪拌3h反應結(jié)束后用200mL飽和碳酸氫鈉淬滅，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾、濃縮后直接作為原料投入下步驟二反應；
步驟二：將步驟一中的粗產(chǎn)物溶解于甲苯溶液(500mL)，加入20.8mL DBU(19.6g,150mmol)攪拌30min后加入對甲苯磺酰氯(9.45g，50mmol)的甲苯溶液(30mL)，在80℃下攪拌12h，反應結(jié)束后加入飽和氯化銨淬滅，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，先用無水硫酸鈉干燥。有機相經(jīng)濃縮、純化得到9.67g目標產(chǎn)物，即化合物9，產(chǎn)率81％，產(chǎn)品為黃色液體。
產(chǎn)品結(jié)構確認：IR(film)νmax:2913,2848,1659,1424,1347,1293,955,764,658cm-1；1H-NMR(400MHz,C6D6):6.55(d,J＝10.8Hz,1H),6.48-6.39(m,1H),6.18-6.06(m,1H),6.03(d,J＝14.8Hz,1H),5.30(d,J＝16.4Hz,1H),5.08(d,J＝10.0Hz,1H),2.60(d,J＝14,4Hz,2H),2.47-2.37(m,4H),2.16(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.64(s,3H)ppm 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,169.2,167.5,144.9,134.7,134.1,133.9,132.1,130.0,129.9,129.6,129.2,1290,126.6,124.2,53.7,29.7,27.4,15.3；MS(ESI)m/z 221(M+H+,100％)；HRMS-ESI Calcd for C13H20S2(M+H+):241.1085；found:241.1098.
(3)在氮氣保護以及-78℃下，將化合物9(2.4g,10mmol)溶于四氫呋喃溶劑(50mL)中，之后緩慢加入丁基鋰溶液(4mL，20mmol)，在該溫度攪拌30min，接著緩慢加入單質(zhì)I2(3.05g,12mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)至反應完全。然后加入100mL飽和氯化鈉淬滅，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，先用無水硫酸鈉干燥。有機相經(jīng)濃縮、純化得到1.82g目標產(chǎn)物，即化合物3，產(chǎn)率70％，產(chǎn)品為黃色液體。
產(chǎn)品結(jié)構確認：IR(film)νmax:2913,2848,1659,1424,959cm-1；1H-NMR(400MHz,C6D6):6.84(d,J＝10.8Hz,1H),6.63-6.53(m,1H),6.15-6.04(m,2H),5.98(d,J＝15.2Hz,1H),5.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),2.18(s,3H,CH3),1.61(s,3H)ppm.13C-NMR(100.62MHz,C6D6):δ141.5(d),138.0(d),135.3,133.7,133.5,123.4,118.4,97.0,28.0,12.4；MS(ESI)m/z 261(M+H+,100％)；HRMS-ESI Calcd for C10H14I(M+H+):261.0140；found:261.0148.
本發(fā)明以廉價易得的化合物6為原料，首先在有機堿作用下發(fā)生Bamford-Steven反應后與化合物7加成得到化合物8，接著在質(zhì)子酸的作用下發(fā)生THP水解得到二醇中間體，然后在堿性條件下與對甲苯磺酰氯反應并消除得到化合物9；最后在丁基鋰的作用下，化合物9經(jīng)開環(huán)后與單質(zhì)碘加成并發(fā)生消除反應得到目標產(chǎn)物——一種番茄紅素中間體，即化合物4；各步驟操作以及分離簡單，路線較短，產(chǎn)率較高，試劑均為常用廉價試劑，適合大量生產(chǎn)。