1.一種利磷酸西格列汀雜質(zhì)A,其結(jié)構(gòu)分別如下:
其中,BOC為叔丁氧羰?;?。
2.一種磷酸西格列汀B,其結(jié)構(gòu)分別如下:
其中,BOC為叔丁氧羰酰基。
3.一種磷酸西格列汀C,其結(jié)構(gòu)分別如下:
。
4.權(quán)利要求1所述磷酸西格列汀雜質(zhì)A的制備方法:
以(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(SM1)為起始物料,有機(jī)溶劑1溶解后,在堿作用下與過量二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)攪拌反應(yīng)后,濃縮溶劑,經(jīng)硅膠柱純化后即得雜質(zhì)A。
5.權(quán)利要求2所述磷酸西格列汀雜質(zhì)B的制備方法:
a. 將(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(SM1)為起始物料,有機(jī)溶劑1溶解后,在堿作用下與二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)攪拌反應(yīng)后,稀酸水淬滅反應(yīng)后,鹽水洗滌,有機(jī)層干燥后,過濾濃縮溶劑,有機(jī)溶劑2結(jié)晶即得化合物II;
b. 將化合物II,N,N-二環(huán)己基碳二亞胺,非質(zhì)子類有機(jī)溶劑混合后,加熱攪拌反應(yīng)完全;過濾除去固體,濾液用有機(jī)溶劑3萃取處理,有機(jī)溶劑層干燥后,過濾濃縮溶劑,經(jīng)硅膠過柱純化即得雜質(zhì)B。
6.權(quán)利要求3所述磷酸西格列汀雜質(zhì)C的制備方法:
a. 將(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(SM1)為起始物料,有機(jī)溶劑1溶解后,在堿作用下與二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)攪拌反應(yīng)后,稀酸水淬滅反應(yīng)后,鹽水洗滌,有機(jī)層干燥后,過濾濃縮溶劑,有機(jī)溶劑2結(jié)晶即得化合物II;
b. 將化合物II、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3,α]吡嗪鹽酸鹽(SM2),用非質(zhì)子類有機(jī)溶劑一起混合攪拌反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后過濾除去固體,再加入有機(jī)溶劑4稀釋后,經(jīng)洗滌后,有機(jī)溶劑4濃縮至干,即得化合物III;
c. 將化合物III用質(zhì)子類溶劑溶解后,加入濃鹽酸溶液脫保護(hù)反應(yīng),濃縮反應(yīng)溶劑,加入有機(jī)溶劑4稀釋后,用堿水中和,有機(jī)層用鹽水洗滌后,濃縮即得化合物IV。
d. 將(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(SM1)與化合物IV加入非質(zhì)子類有機(jī)溶劑溶解后,在N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)縮合劑、堿及催化劑作用下加熱發(fā)生縮合反應(yīng),過濾除去固體,濾液加入水和有機(jī)溶劑4稀釋后,有機(jī)層經(jīng)洗滌后,濃縮溶劑至干,有機(jī)溶劑5結(jié)晶即得雜質(zhì)C。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述磷酸西格列汀雜質(zhì)作為磷酸西格列汀中間體、原料藥及其復(fù)方制劑質(zhì)量研究的對照品的用途。