本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑的吲哚化合物。
背景技術(shù)：
：：5-羥色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動(dòng)情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動(dòng)一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14種5-羥色胺受體被確認(rèn)。這些受體可分為不同家族，分別記作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亞型則用a、b和c等區(qū)分。在所有與5-羥色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因?yàn)閾?jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，抑郁癥已成為人類第四大負(fù)擔(dān)性疾病。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命年會(huì)躍居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀(jì)50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對(duì)靶標(biāo)的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀(jì)80年代，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的出現(xiàn)，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當(dāng)，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。本發(fā)明提供了一些具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性。發(fā)明摘要以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明涉及一類新穎的取代的吲哚化合物，其與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力，能選擇性抑制5-HT再攝取，從而可以用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙的藥物，并且本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，例如良好的腦/血漿比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等，因此具備較好的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明所述化合物對(duì)5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用，可以用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙，比如抑郁癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，各Q、R1、Ry、R2、R3、m、n和r具有如本發(fā)明所述的含義。在一實(shí)施方案中，Q為CH或N。在一實(shí)施方案中，各R1和Ry獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rx所取代；和各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。在一實(shí)施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(＝O)NH2、-COOH、-C(＝O)CH3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、3-10個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基，其中所述-C(O)CH3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、3-10個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rx所取代；和各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。在一實(shí)施方案中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、3-10個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基或5-10個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、3-10個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、C6-C10芳基和5-10個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rx所取代；和各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。在一實(shí)施方案中，各Rx獨(dú)立地為D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-N3、-NH2、-OH、-SH、氧代(＝O)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、NH2-(C1-C4亞烷基)-、HO-(C1-C4亞烷基)-、HS-(C1-C4亞烷基)-、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4亞烷基)-、(C1-C4烷氨基)-(C1-C4亞烷基)-、(C1-C4烷硫基)-(C1-C4亞烷基)-、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)-(C1-C4亞烷基)-、3-7個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、(3-7個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基)-(C1-C4亞烷基)-、苯基、苯基-(C1-C4亞烷基)-、5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基或(5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基)-(C1-C4亞烷基)-。在一實(shí)施方案中，m為0、1、2或3。在一實(shí)施方案中，n為0、1、2、3或4。在一實(shí)施方案中，r為0、1、2、3、4或5。在另一實(shí)施方案中，各R1和Ry獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，其中所述C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rx所取代；和各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。在又一實(shí)施方案中，各R1和Ry獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-CF3或-OCF3。在另一實(shí)施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(＝O)NH2、-COOH、-C(＝O)CH3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基，其中所述-C(＝O)CH3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、苯基和5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)Rx所取代；和各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。在又一實(shí)施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-C(＝O)NH2、-COOH、-C(＝O)CH3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3或-OCH2CF2CHF2。在另一實(shí)施方案中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2或苯基。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進(jìn)一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物；其中，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithiumcarbonate)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達(dá)非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、利眠寧(chlordiazepoxide)、奮乃靜(perphenazine)或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。例如，在一實(shí)施方案中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，在另一實(shí)施方案中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。在一實(shí)施方案中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、精神分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認(rèn)知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀或經(jīng)前期緊張綜合癥。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制5-羥色胺再攝取。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細(xì)說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物，包括人類。受試對(duì)象，例如也指靈長類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等等。在一實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長類動(dòng)物。在另一實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc,NewYork,1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過量，至少60％對(duì)映體過量，至少70％對(duì)映體過量，至少80％對(duì)映體過量，至少90％對(duì)映體過量，至少95％對(duì)映體過量，或至少99％對(duì)映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過不對(duì)稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化?！八帉W(xué)上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子、子類和本發(fā)明所包含的一類化合物。術(shù)語“任選地被.......所取代”，可以與術(shù)語“未取代或被.....所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基等等。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“...獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。術(shù)語“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語“C1-C6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1-20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。術(shù)語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。術(shù)語“烯基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。術(shù)語“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。術(shù)語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”或“鹵代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基、烯基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)環(huán)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-10個(gè)環(huán)碳原子；在另一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)環(huán)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但并不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)上至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但一個(gè)芳香性環(huán)都不能有。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，等等。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物，等等。所述雜環(huán)基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”或“芳環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基、蒽，等等。所述芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過雜芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，5-10元雜芳基包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；在另一實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)為較低級(jí)的5-6元雜芳基。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，等等；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如式a所示)代表取代基在環(huán)上任何可取代或任何合理的位置都可以進(jìn)行取代。例如，式a代表A和B環(huán)上任何可能被取代的位置均可被取代基R取代，如式b、式c、式d、式e、式f、式g和式h所示。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲?；推S基?！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基，2-(對(duì)硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991andKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文獻(xiàn)通過引用包含于此?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，可以使用術(shù)語“水合物”。在一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與一個(gè)水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與多于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如二水合物，在又一實(shí)施方案中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與少于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)給藥于主體來治療疾病時(shí)，化合物的分量足夠?qū)@種疾病的治療起效?！爸委熡行Я俊笨梢噪S著化合物，疾病和嚴(yán)重程度，以及有待治療的主體的條件，年齡，體重，性別等而改變。本發(fā)明涉及的吲哚化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，藥物制劑及其組合物，可以用作選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對(duì)人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，比如抑郁癥，焦慮癥、雙相障礙的治療有潛在的用途。除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實(shí)楔形線(solidwedge)或虛線指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可以通過在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應(yīng)的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應(yīng)，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應(yīng)，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一實(shí)施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對(duì)映體的中間體。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換。可引入本發(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式(I)所示化合物或其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預(yù)防成分。合適的載體、輔劑和賦形劑劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的并且詳細(xì)描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受衍生物的一些非限制性的實(shí)施方案包括藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本發(fā)明化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者?；蛘?，本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個(gè)物理上離散的單位含有安全有效量的本發(fā)明化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，本發(fā)明公開的藥物組合物通?？珊?，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。適當(dāng)時(shí)，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時(shí)間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明提供的上述化合物和藥物組合物可用于制備用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥品，也可以用于制備用于抑制5-羥色胺再攝取的藥品。具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地選擇性地抑制5-羥色胺的再攝取，本發(fā)明的化合物可以作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對(duì)患者給藥來預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。所述的響應(yīng)于5-羥色胺受體調(diào)控的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病，進(jìn)一步包括但并不限于，抑郁癥，焦慮癥，躁狂癥，精神分裂癥，睡眠障礙，雙相障礙，強(qiáng)迫觀念與行為障礙，驚恐障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，運(yùn)動(dòng)障礙，性功能障礙，肌肉骨骼疼痛障礙，認(rèn)知障礙，記憶障礙，帕金森氏病，亨廷頓氏病，恐怖癥，物質(zhì)濫用或成癮，藥物成癮戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥等。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實(shí)施方案包括通過對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次?？梢越o藥直至達(dá)到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測定。此外，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。本發(fā)明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。此外，本發(fā)明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明公開化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明公開的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是眾所周知的。一般合成步驟為描述本發(fā)明，以下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是：Agilent6120四級(jí)桿HPLC-M(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。純的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型號(hào)：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：AcOH、HOAc、CH3COOH乙酸BOC、Boc叔丁氧基羰基CH2Cl2、DCM二氯甲烷CDCl3氘代氯仿CD3OD氘代甲醇DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸Et3N、TEA三乙胺EtOAc、EA乙酸乙酯g克h小時(shí)HCl氯化氫NaCl氯化鈉KCl氯化鉀MgSO4硫酸鎂MeCN、CH3CN乙腈mL、ml毫升PE石油醚(60-90℃)RT、rt、r.t.室溫Rt保留時(shí)間TFA三氟乙酸Tris-HCl三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸BSA牛血清蛋白Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀X-phos2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯PCC氯鉻酸吡啶鹽下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟，除非另外說明，其中各R1和R2具有本發(fā)明所述的定義。中間體合成方案1：中間體化合物(9)可以通過中間體合成方案1中描述的方法制備得到：首先，苯胺(1)與3-氯丙酰氯在堿的作用下反應(yīng)得到化合物(2)，然后化合物(2)經(jīng)傅-克酰基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)得到化合物(3)；化合物(3)經(jīng)NBS溴代后再與勞森試劑反應(yīng)得到化合物(5)；化合物(5)與酰肼類化合物(6)在合適的溶劑，如叔丁醇中關(guān)環(huán)得到化合物(7)，然后化合物(7)與哌嗪-1-叔丁基甲酸酯在堿的作用下進(jìn)行鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物(8)；最后，化合物(8)在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫保護(hù)得到中間體化合物(9)。合成方案1：化合物(16)可以通過合成方案1中描述的方法制備得到：首先，6-己內(nèi)酯(10)在硫酸的催化下發(fā)生醇解，然后經(jīng)PCC氧化，得到化合物(11)；化合物(11)再與苯肼類化合物(12)于醇類溶劑，如乙醇、異丙醇或叔丁醇中進(jìn)行費(fèi)歇爾關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物(13)；然后化合物(13)與還原劑，如四氫鋁鋰，在合適的溫度，如40～120℃下反應(yīng)得到化合物(14)；最后，將化合物(14)中的羥基經(jīng)活化得到化合物(15)，化合物(15)再與化合物(9)在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(16)。合成方案2：化合物(16)還可以通過合成方案2中描述的方法制備得到：首先，將化合物(17)與4-氯丁酰氯進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)，生成化合物(18)，然后化合物(18)在合適的溶劑，如叔丁醇或異丙醇中，與硼氫化鈉或四氫鋁鋰等還原劑反應(yīng)得到化合物(14)，最后，將化合物(14)中的羥基經(jīng)活化得到化合物(15)，化合物(15)再與化合物(9)在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(16)。合成方案3：化合物(22)可以通過合成方案3中描述的方法制備得到：首先，在合適的溫度，如40～120℃下，將3,4-二氫-2H-吡喃(19)與苯肼類化合物(12)進(jìn)行費(fèi)歇爾關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物(20)，然后，將化合物(20)中的羥基活化，得到化合物(21)，最后化合物(21)與化合物(9)在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(22)。以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。實(shí)施例13-(4-(4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步驟1)3-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲腈的合成0℃下，將4-氯丁酰氯(9.60g,68.00mmol)滴加到含有氯化鋁(9.00g,68.00mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，混合液攪拌30分鐘后，繼續(xù)向其中滴加5-氰基吲哚(8.10g,57.00mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液。反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰/濃鹽酸(50g/50mL)的混合物中，然后在室溫下繼續(xù)攪拌20小時(shí)。將所得混合物抽濾，并依次用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗滌濾餅，濾餅干燥后得到標(biāo)題化合物為黃色固體(8.90g,63.1％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:247.1(M+1).步驟2)3-(4-羥基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.49g,2.00mmol)溶于異丙醇(20mL)中，溶液降溫至0℃，然后向其中分批加入硼氫化鈉(0.23g,6.00mmol)。反應(yīng)液加熱至80℃，攪拌6小時(shí)后，冷卻至0℃，然后加入飽和碳酸鈉水溶液(1mL)淬滅反應(yīng)。將混合物抽濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(343mg,80.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:215.2(M+1).步驟3)4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯的合成將3-(4-羥基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.41g,1.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次向其中加入三乙胺(0.3mL,2.28mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(0.43g,2.28mmol)。反應(yīng)液于室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，加水(100mL)淬滅反應(yīng)。分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.56g,80.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2(M+1).步驟4)3-氯-N-苯基丙酰胺的合成將苯胺(5.00g,53.69mmol)加入到四氫呋喃(250mL)中，并低溫冷卻到0℃，然后依次緩慢滴加吡啶(6.49mL,80.54mmol)和3-氯丙酰氯(6.15mL,64.43mmol)。將反應(yīng)液升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)后，減壓蒸餾除去溶劑，然后向所得殘留物中加水(100mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為白色固體(8.52g,86.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:184.0(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H).步驟5)3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成將3-氯-N-苯基丙酰胺(4.00g,21.78mmol)和三氯化鋁(14.52g,108.91mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(30ml)。反應(yīng)液升溫到140℃反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻至室溫并加入冰水(20mL)淬滅反應(yīng)，然后所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(2.73g,85.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:148.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.8Hz,2H).步驟6)6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成將3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.73g,18.55mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，并于冰水浴中緩慢滴加N-溴代丁二酰亞胺(3.30g,18.55mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液。反應(yīng)液繼續(xù)在冰水浴中攪拌反應(yīng)6小時(shí)后升溫至室溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(3.86g,92.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:226.2(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H).步驟7)6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮的合成將6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.50g,11.06mmol)和勞森試劑(6.71g,16.60mmol)加入到甲苯(20mL)中，反應(yīng)液升溫回流反應(yīng)2小時(shí)后冷卻至室溫，并減壓旋干得到標(biāo)題化合物為紅色固體(2.52g,94.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:242.1(M+1).步驟8)7-溴-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉的合成將6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(500mg,2.06mmol)和甲酰肼(161mg,2.68mmol)加入到叔丁醇(10mL)中，反應(yīng)液升溫至110℃反應(yīng)12小時(shí)后冷卻至室溫，然后向其中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)純化得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(430mg,83.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.25(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H).步驟9)4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下將7-溴-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(430mg,1.72mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg,1.89mmol)、Pd2(dba)3(155mg,0.17mmol)、X-phos(162mg,0.34mmol)和叔丁醇鈉(330mg,3.44mmol)加入到甲苯(20mL)中，反應(yīng)液升溫至120℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)后冷卻至室溫，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)純化得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(430mg,70.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:256.3(M+1-Boc)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.13(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.45(brs,4H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),1.42(s,9H).步驟10)3-(4-(4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.84mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(342mg,0.93mmol)、碳酸鉀(175mg,1.27mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)，然后將反應(yīng)液升溫至回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(200mg,52.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.5(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.37(s,1H),9.11(s,1H),8.07(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.13(brs,4H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(brs,4H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.63(m,2H),1.53-1.48(m,2H).實(shí)施例23-(3-(4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈步驟1)3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將4-氰基苯肼鹽酸鹽(3.53g,20.8mmol)溶解在稀硫酸(4％,50mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合溶劑中，向其中滴加3,4-二氫-2H-吡喃(1.90mL,20.80mmol)。反應(yīng)液加熱至100℃，攪拌20小時(shí)后，冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用水(50mL×3)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.46g,35.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1(M+1).步驟2)3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯的合成將3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(1.00g,5.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次向其中加入三乙胺(0.8mL,6.00mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.14g,6.00mmol)。反應(yīng)液于室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，加水(100mL)淬滅反應(yīng)。分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.33g,75.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1(M+1).步驟3)3-(3-(4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.84mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(330mg,0.93mmol)、碳酸鉀(175mg,1.27mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(210mg,56.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.5(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.51(s,1H),9.16(s,1H),8.13(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.48(t,J＝4.8Hz,4H),3.42-3.40(m,2H),3.20(brs,4H),3.05(d,J＝7.2Hz,2H),2.97(d,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.09-2.03(m,2H).實(shí)施例37-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉步驟1)6-氧代己酸乙酯的合成將6-己內(nèi)酯(15.00g,0.13mol)溶于乙醇(125mL)中，并向其中滴加濃硫酸(1.10mL)。反應(yīng)液加熱至80℃，攪拌24小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。所得殘留物用冰水(150mL)稀釋，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮得到6-羥基己酸乙酯(10.30g)。將PCC(16.20g,75.50mmol)溶解在二氯甲烷(140mL)中，降溫至0℃，向其中滴加6-羥基己酸乙酯(10.30g,64.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(100mL)，抽濾，濾液濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(9.28g,45.0％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:159.3(M+1).步驟2)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯的合成將6-氧代己酸乙酯(1.00g,6.30mmol)和對(duì)氟苯肼鹽酸鹽(1.11g,6.80mmol)加入到乙醇(125mL)中，反應(yīng)液升溫至80℃，攪拌反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘留液用冰水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.94g,59.5％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2(M+1).步驟3)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇的合成0℃下，向4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(0.32g,1.30mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中分批加入四氫鋁鋰(0.19g,5.10mmol)。反應(yīng)液于室溫下攪拌1小時(shí)后，升溫至80℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并依次加入飽和硫酸鈉水溶液(1mL)和乙酸乙酯(150mL)，過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.20g,75.2％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:208.2(M+1).步驟4)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例2步驟2描述的方法制備得到，即將4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-醇(0.39g,1.90mmol)、三乙胺(0.31mL,2.30mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(0.43g,2.30mmol)在二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.45g,66.2％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2(M+1).步驟5)7-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉的合成將4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.84mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(336mg,0.93mmol)、碳酸鉀(175mg,1.27mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(220mg,58.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),9.10(s,1H),8.13(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.23(brs,4H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(t,J＝4.8Hz,4H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.73(m,2H),1.63-1.55(m,2H).實(shí)施例47-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉步驟1)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例2步驟1描述的方法制備得到，即將4-氟苯肼鹽酸鹽(3.37g,20.80mmol)、稀硫酸(4％,50mL)和3,4-二氫-2H-吡喃(1.90mL,20.80mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(3.53g,87.8％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:194.2(M+1).步驟2)3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例2步驟2描述的方法制備得到，即將3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(0.97g,5.00mmol)、三乙胺(0.84mL,6.00mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(1.15g,6.00mmol)在二氯甲烷(20mL)中制備得到粗品，粗品物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.28g,73.6％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:348.1(M+1).步驟3)7-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉的合成將4-(4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.84mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(323mg,0.93mmol)、碳酸鉀(175mg,1.27mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(210mg,57.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.54(s,1H),9.15(s,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.10-7.03(m,2H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.41-3.39(m,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),3.06(d,J＝7.2Hz,2H),2.99(d,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.10-2.05(m,2H).實(shí)施例53-(4-(4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步驟1)7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟8所描述的方法制備得到，即將6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(1.00g,4.13mmol)和乙酰肼(0.40g,5.37mmol)在叔丁醇(15mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)純化得到標(biāo)題化合物為淺紅色固體(0.89g,81.7％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:264.2(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.72(s,1H),7.62-7.57(m,2H),2.98(brs,4H),2.65(s,3H).步驟2)4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟9所描述的方法制備得到，即將7-溴-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(0.89g,3.37mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.69g,3.71mmol)、Pd2(dba)3(0.31g,0.34mmol)、X-phos(0.32g,0.67mmol)和叔丁醇鈉(0.65g,6.74mmol)在甲苯(10mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡紅色固體(1.11g,89.5％)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:370.2(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.60(t,J＝5.2Hz,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),3.12-3.09(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.73(s,3H),1.49(s,9H).步驟3)3-(4-(4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.81mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(329mg,0.89mmol)、碳酸鉀(168mg,1.22mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(210mg,55.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.12(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.43(t,J＝4.8Hz,4H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-2.93(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.52(t,J＝4.8Hz,4H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.66(m,2H),1.53-1.46(m,2H).實(shí)施例63-(3-(4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈將4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.81mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(317mg,0.89mmol)、碳酸鉀(168mg,1.22mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(205mg,55.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.11(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.20(brs,4H),2.96-2.94(m,2H),2.91-2.89(m,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.52-2.51(m,4H),2.39(brs,2H),1.86-1.84(m,2H).實(shí)施例77-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉將4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.81mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(323mg,0.89mmol)、碳酸鉀(168mg,1.22mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(190mg,51.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.41(s,1H),8.16(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.39(t,J＝4.8Hz,4H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.62(brs,4H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.64(m,2H),1.53-1.45(m,2H).實(shí)施例87-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉將4-(1-甲基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.81mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(310mg,0.89mmol)、碳酸鉀(168mg,1.22mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為白色固體(230mg,63.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.14(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.30(brs,4H),2.97-2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.90(m,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.55(t,J＝4.8Hz,4H),2.41-2.38(m,2H),1.87-1.84(m,2H).實(shí)施例93-(4-(4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈步驟1)7-溴-1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟8所描述的方法制備得到，即將6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮(2.30g,9.50mmol)和丙酰肼(1.09g,12.35mmol)在叔丁醇(20mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)純化得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(1.77g,67.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:278.3(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.66(s,1H),7.53(s,2H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),2.93(brs,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).步驟2)4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟9所描述的方法制備得到，將7-溴-1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(1.77g,6.36mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g,7.00mmol)、Pd2(dba)3(0.58g,0.63mmol)、X-phos(0.60g,1.26mmol)和叔丁醇鈉(1.22g,12.73mmol)在甲苯(30mL)中反應(yīng)制備得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(1.42g,58.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.5(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),3.09-3.02(m,4H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(s,9H),1.45(t,J＝7.2Hz,2H).步驟3)3-(4-(4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成將4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.78mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(317mg,0.86mmol)、碳酸鉀(162mg,1.17mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(180mg,48.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.52(s,1H),8.13(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.14(s,1H),7.02(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),3.48(t,J＝4.8Hz,2H),3.41(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.09(m,4H),3.06-3.02(m,4H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.08(brs,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).實(shí)施例103-(3-(4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈將4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.78mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(305mg,0.86mmol)、碳酸鉀(162mg,1.17mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(195mg,53.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:466.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.54(s,1H),8.13(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.42(m,2H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),3.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.11(m,4H),3.05(brs,4H),2.97-2.95(m,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.12-2.06(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).實(shí)施例111-乙基-7-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉將4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.78mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(311mg,0.86mmol)、碳酸鉀(162mg,1.17mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(205mg,55.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:473.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.50(s,1H),8.15(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.10(m,4H),3.04(brs,4H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(brs,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).實(shí)施例121-乙基-7-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉將4-(1-乙基-4,5-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.78mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)中，并于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，減壓旋干。將所得的固體溶解在乙腈(15mL)中，并依次加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(300mg,0.86mmol)、碳酸鉀(162mg,1.17mmol)和碘化鉀(14mg,0.08mmol)。然后將反應(yīng)液升高溫度，回流反應(yīng)20小時(shí)后，冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)純化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(210mg,58.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.3(M+1)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.50(s,1H),8.11(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.46(brs,4H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.13(m,4H),3.05(brs,4H),2.96(d,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).生物試驗(yàn)實(shí)施例A：評(píng)價(jià)化合物對(duì)CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染的人源化5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力實(shí)驗(yàn)方法在22℃條件下，向細(xì)胞膜勻漿蛋白(12μg)、2nM[3H]丙咪嗪以及緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl和0.1％BSA)形成的混合體系中，加入或不加入測試化合物，共孵育60分鐘。并在上述條件的混合體系中，加入10μM丙咪嗪，用于測得非特異性結(jié)合值。孵育后的樣本用96樣細(xì)胞收集器(Unifilter,Packard)在真空條件下通過預(yù)浸過0.3％PEI的玻璃纖維濾膜(GF/B,Packard)快速過濾，并使用冰冷的50mMTris-HCl和150mMNacl反復(fù)沖洗幾次。干燥濾膜，在閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount,Packard)中，用閃爍液(Microscint0,Packard)計(jì)算殘留的放射活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對(duì)于對(duì)照組放射性配體特異性結(jié)合的抑制百分比表示。標(biāo)準(zhǔn)參照化合物為丙咪嗪，通過系列濃度的實(shí)驗(yàn)測試獲得競爭性曲線，從而計(jì)算出IC50。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.表1本發(fā)明化合物對(duì)CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染的人源化5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力實(shí)施例號(hào)IC50(nM)實(shí)施例號(hào)IC50(nM)實(shí)施例11.2實(shí)施例60.6實(shí)施例20.7實(shí)施例76.5實(shí)施例37.3實(shí)施例84.3實(shí)施例45.2實(shí)施例91.1實(shí)施例51.0實(shí)施例100.57實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)具有較強(qiáng)的親和力。實(shí)施例B：h5-HT1A結(jié)合親和力試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法在22℃條件下，向人HEK-293細(xì)胞膜勻漿(36μg蛋白)，0.3nM[3H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4),10mMMgSO4,0.5mMEDTA,2μg/mlaprotinine)形成的混合體系中，加入或不加入測試化合物，共孵育60分鐘。標(biāo)準(zhǔn)參照化合物為8-OH-DPAT，在上述條件的混合體系中，加入10μM8-OH-DPAT，用于測得非特異性結(jié)合值。通過不同實(shí)驗(yàn)測試系列濃度的8-OH-DPAT的數(shù)據(jù)，獲得競爭性曲線。孵育后的樣本用96樣細(xì)胞收集器(Unifilter,Packard)在真空條件下通過預(yù)浸過0.3％PEI的玻璃纖維濾膜(GF/B,Packard)快速過濾，并使用冰冷的50mMTris-HCl反復(fù)沖洗幾次。干燥濾膜，在閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount,Packard)中，用閃爍液(Microscint0,Packard)計(jì)算殘留的放射活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以相對(duì)于對(duì)照組放射性配體特異性結(jié)合的抑制百分比表示。數(shù)據(jù)分析[3H]8-OH-DPAT(0.3nM)與人HEK-293細(xì)胞中5-HT1A受體的結(jié)合試驗(yàn)通過膜的閃爍接近檢測法來完成。受試化合物需要在濃度超過6log情況下，至少測試三次，數(shù)據(jù)經(jīng)Hill方程曲線進(jìn)行非線性回歸分析，得IC50值，再經(jīng)ChengPrusoff方程式計(jì)算，得Ki值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1A受體具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一實(shí)施方案”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例、實(shí)施方案或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例、實(shí)施方案或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例以及不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3