本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種曲格列汀，具體來說是一種曲格列汀的制備方法。
背景技術(shù)：
琥珀酸曲格列汀是由日本武田公司研發(fā)的新型ⅱ型糖尿病藥物，2015年3月在日本上市。該藥為每周一次的二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制劑，通過選擇性、持續(xù)性抑制dpp-4，控制血糖水平，其作用機(jī)制獨(dú)特，具有不產(chǎn)生低血糖、不引起體重增加，以及副作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，引起胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率亦很低。
曲格列汀的化學(xué)名為：2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2h-嘧啶-1-基}甲基)-4-氟芐腈，其結(jié)構(gòu)式為：
目前曲格列汀的合成方法主要有：
在中國(guó)專利授權(quán)公告號(hào)cn101573351b中公開了一種曲格列汀的合成方法，該合成步驟包括以化合物2-溴甲基-4-氟苯腈為原料，與3-甲基-6-氯尿嘧啶在碳酸鉀、dmso中加熱反應(yīng)得到化合物(ⅲ)，密閉反應(yīng)器中化合物(ⅲ)與(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)在碳酸氫鈉、無水乙醇中加熱反應(yīng)得到曲格列汀。
上述方法在步驟一中用到高沸點(diǎn)、極性大的溶劑dmso，溶劑無法回收利用、產(chǎn)物收率低(60％)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；步驟二在密閉反應(yīng)器中進(jìn)行，操作繁瑣且生成的副產(chǎn)物多，產(chǎn)物純度低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種曲格列汀的制備方法，所述的這種曲格列汀的制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的制備曲格列汀的方法工藝復(fù)雜、收率低、副產(chǎn)物多、產(chǎn)品純度低的技術(shù)問題。
本發(fā)明提供了一種曲格列汀的制備方法，包括以下步驟：
1)2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)與3-甲基-6-氯尿嘧啶(ⅱ)在堿性條件下、在醇類溶劑中反應(yīng)，所述的堿選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的任意一種，所述的醇類溶劑選自正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇或異戊醇中的任意一種，反應(yīng)溫度為80～120℃，反應(yīng)完全后，冷卻析晶得到化合物(ⅲ)，
2)化合物(ⅲ)與(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)在無機(jī)堿、吸水劑和有機(jī)溶劑中常壓回流反應(yīng)得到曲格列汀(ⅴ)，所述的吸水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或分子篩中的任意一種，所述的有機(jī)溶劑為無水乙醇、正丙醇或者異丙醇中的任意一種，
進(jìn)一步的，步驟1)中所述的醇類溶劑為正丁醇、異丁醇、正戊醇或異戊醇。
進(jìn)一步的，步驟1)中所述的醇類溶劑為正丁醇、異丁醇。
進(jìn)一步的，步驟1)中，2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)、3-甲基-6-氯尿嘧啶(ⅱ)、堿和醇類溶劑的摩爾比為(1.05～1.5):1:(1.2～2.0):(10.0～60.0)。
進(jìn)一步的，步驟2)中，化合物(ⅲ)、(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)、無機(jī)堿、吸水劑和有機(jī)溶劑的摩爾比為:1:(1.2～2.0):(3.0～5.0):(0.2～1.0):(10.0～60.0)。
進(jìn)一步的，步驟2)中所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、或者碳酸氫鉀中的任意一種。
本發(fā)明以2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)為原料，與3-甲基-6-氯尿嘧啶(ⅱ)發(fā)生n-烷基化反應(yīng)生成化合物(ⅲ)，化合物(ⅲ)和(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)發(fā)生取代反應(yīng)生成曲格列汀(ⅴ)。
本發(fā)明在n-烷基化反應(yīng)中避免了高沸點(diǎn)、極性大溶劑dmso的使用，反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物從溶劑中直接析出，工藝過程簡(jiǎn)單易于操作，且產(chǎn)物收率和純度很高(95％)。取代反應(yīng)中添加吸水劑后，常壓回流即可得到曲格列汀(ⅴ)，避免了密閉反應(yīng)器的使用，且大大減少了反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，工藝操作簡(jiǎn)單易行，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的制備方法方法原料易得、操作易行、收率高、成本低、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
向反應(yīng)瓶中加入42.81g2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)，32.43g3-甲基-6-氯尿嘧啶(ⅱ)，31.02gn,n-二異丙基乙胺，187ml異丙醇，90℃回流反應(yīng)3h。停止反應(yīng)后，攪拌自然降溫，產(chǎn)物析出，直接過濾得到粗品，再加飲用水55ml攪拌打漿，過濾，50℃干燥10h，得到化合物(ⅲ)55.65g，收率94.96％，純度97.95％。
1h-nmr(400，dmso-d6):δ＝3.177(s,3h),δ＝5.370(s,2h),δ＝6.208(s,1h),δ＝7.440～7.396(m,2h),δ＝8.024～7.989(dd,1h)。
實(shí)施例2
向反應(yīng)瓶中加入428.06g2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)，324.33g3-甲基-6-氯尿嘧 啶(ⅱ)，310.20gn,n-二異丙基乙胺，1.87l正丁醇，107℃反應(yīng)2h。停止反應(yīng)后，攪拌自然降溫，產(chǎn)物析出，直接過濾得到粗品，再加飲用水550ml攪拌打漿，過濾，50℃干燥10h，得到化合物(ⅲ)575.90g，收率96.6％，純度97.23％。
實(shí)施例3
向反應(yīng)瓶中加入42.81g2-溴甲基-4-氟苯腈(ⅰ)，32.43g3-甲基-6-氯尿嘧啶(ⅱ)，24.40g三乙胺，187ml異戊醇，110℃反應(yīng)2h。停止反應(yīng)后，攪拌自然降溫，產(chǎn)物析出，直接過濾得到粗品，再加飲用水55ml攪拌打漿，過濾，50℃干燥10h，得到化合物(ⅲ)55.63g，收率94.92％，純度97.9％。
實(shí)施例4
向反應(yīng)瓶中加入50.00g化合物(ⅲ)，35.31g(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)，50.00g碳酸氫鈉，10.00g無水硫酸鎂，750ml無水乙醇，常壓回流反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液熱過濾，濾液攪拌自然降溫，產(chǎn)物析出，過濾，50℃干燥10h，得到曲格列汀(ⅴ)52.74g，收率86.9％，純度97.59％。
實(shí)施例5
向反應(yīng)瓶中加入117.22g化合物(ⅲ)，83.08g(r)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(ⅳ)，117.62g碳酸氫鈉，23.44g3a分子篩，1.56l無水乙醇，常壓回流反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液熱過濾，濾液攪拌自然降溫，產(chǎn)物析出，過濾，50℃干燥10h，得到曲格列汀(ⅴ)124.56g，收率87.23％，純度98.28％。
1h-nmr(400，dmso-d6):δ＝1.510～1.432(m,2h),δ＝1.760(m,1h),δ＝1.892～1.873(m,1h),δ＝2.701(brs,2h),δ＝2.882(m,1h),δ＝3.079(s,3h),δ＝3.128(brs,1h),δ＝3.193(brd,1h),δ＝5.164(dd,2h),δ＝5.382(s,1h),δ＝7.162(dd,1h),δ＝7.355～7.307(m,1h),δ＝7.500(brs,2h),δ＝7.936(dd,1h)。