本發(fā)明涉及一種制備方法，具體涉及一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，是合成3,4-二氯芐胺的一種原料，而3,4-二氯芐胺又是合成1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍(olanexidine)的一種關(guān)鍵中間體。烷基胍具有生物活性，常用作農(nóng)業(yè)殺菌劑和消毒劑等。烷基胍類消毒殺菌劑由于被制成鹽的形式，所以易溶于水，使用方便，同時由于其抗菌廣譜，低毒，其殺菌范圍越來越廣泛，除用于醫(yī)院的表面消毒、食品和酒精飲料工業(yè)消毒外，還用于纖維紙張等殺菌，日常生活用品如毛巾、毛衣、口罩等的消毒。n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：目前已報道n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法主要有以下兩種：方法一：chinesejournalofmedicinalchemistry2005,15,369-370期刊文獻中以3，4-二氯芐氯與六亞甲基四胺(烏洛托品)為起始原料，乙醇為溶劑，加熱至60-65℃，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸除去部分乙醇，降溫析晶，過濾得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，收率84.7％，純度未知。方法二：journaloftheamericanchemicalsociety1959,81,4328-4335期刊文獻中同樣以3，4-二氯芐氯與六亞甲基四胺(烏洛托品)為起始原料，采用三氯甲烷回流，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，過濾得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，濾液回收旋蒸，粗品總收率100％，純度未知。方法一以乙醇作為溶劑，對產(chǎn)物有一定的溶解性，后處理過程中需要除去一部分溶劑，增加了操作的復(fù)雜度，且收率和純度偏低；申請人按照該方法進行了工藝考察，發(fā)現(xiàn)采用該方法制備n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，產(chǎn)物純度只有93％左右，收率約75％。并且隨著3,4-二氯芐氯的投料量增大，產(chǎn)品的收率會下降，并且不穩(wěn)定，出現(xiàn)了較為明顯的放 大效應(yīng)。方法二和方法一類似，采用三氯甲烷作為溶劑，申請人按照該方法進行了工藝考察，發(fā)現(xiàn)采用該方法制備n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨，產(chǎn)物純度為98％左右，收率約85％左右，盡管進行了一些條件優(yōu)化，純度和收率很難再有提高。另外，三氯甲烷價格相比乙醇偏高，屬三類易制毒化學(xué)品，購買手續(xù)繁瑣，并且三氯甲烷屬于醫(yī)藥有機溶劑中的第二類有機溶劑，殘留限度較低，并不適用于醫(yī)藥品的工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法。該方法工藝簡單、收率和純度較高、成本較低，易于產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：一種n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的制備方法，是將六亞甲基四胺加入有機溶劑中，室溫(15～25℃)攪拌，在攪拌過程中加入3,4-二氯芐氯，加熱至反應(yīng)完畢，攪拌冷卻析晶，過濾，洗滌，干燥即得；所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯或丙酸正丙酯中的任一種或兩種；n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨的結(jié)構(gòu)式如下：優(yōu)選的，3,4-二氯芐氯與六亞甲基四胺的物質(zhì)的量之比為1：1～1.2。優(yōu)選的，3,4-二氯芐氯與有機溶劑的質(zhì)量體積比為1g：5～10ml。優(yōu)選的，有機溶劑為乙酸乙酯。優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為70～80℃。優(yōu)選的，反應(yīng)時間為6～8小時。優(yōu)選的，洗滌用溶劑與反應(yīng)過程中所使用的有機溶劑相同。優(yōu)選的，干燥為50℃真空干燥4～8小時。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明采用的有機溶劑為酯類溶劑(單一酯類溶劑或者兩種酯類溶劑組成的混合溶劑)，既能保證在反應(yīng)過程中溶解反應(yīng)物，促進反應(yīng)物之間的反應(yīng)，又能在反應(yīng)結(jié)束后析出產(chǎn)物，簡化后處理步驟。本發(fā)明的收率穩(wěn)定能達到90％以上，不涉及除去溶劑的步驟，無需進一步 純化，后處理簡單，直接過濾洗滌就能得到純度99％以上的產(chǎn)品。無放大效應(yīng)，溶劑成本低，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下：實施例1(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸乙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到154.6gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率94.8％，純度99.6％，溶劑殘留72ppm。實施例2(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸異丙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸異丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到151.4gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率92.8％，純度99.3％，溶劑殘留94ppm。實施例3(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸正丁酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸正丁酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到149.3gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率91.5％，純度99.1％，溶劑殘留102ppm。實施例4(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml乙酸正戊酯中， 在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至70℃，反應(yīng)8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸正戊酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到148.1gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率90.8％，純度99.03％，溶劑殘留112ppm。實施例5(單一酯類溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475ml丙酸正丙酯中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至80℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，丙酸正丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到147.6gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率90.5％，純度99.08％，溶劑殘留118ppm。實施例6(單一酯類溶劑，小試放大)：將2.15kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(15.35mol，1.2eq)加入20l乙酸乙酯中，在室溫攪拌下，加入2.5kg3,4-二氯芐氯(12.79mol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥6小時，得到4.04kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率94.2％，純度99.3％，溶劑殘留79ppm。實施例7(單一酯類溶劑，小試放大)：將21.7kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(153.5mol，1.2eq)加入250l乙酸乙酯(224.3kg)中，在室溫攪拌下，加入25kg3,4-二氯芐氯(127.9mol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥8小時，得到40.3kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率93.9％，純度99.5％，溶劑殘留86ppm。實施例8(酯類組合溶劑)：將15.8g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100ml乙酸乙酯/乙酸異丙酯中，在室溫攪拌下，加入20g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸異丙酯洗滌，50℃真空干燥4小時，得到n-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)。表1示出了不同體積比的乙酸乙酯和乙酸異丙酯作為有機溶劑進行反應(yīng)的試驗結(jié)果。表1.乙酸乙酯和乙酸異丙酯不同體積比試驗結(jié)果表體積比1：1001：501：101：51：15：110：150：1100：1收率(％)92.292.592.692.692.892.792.993.293.5純度(％)99.2399.2799.2999.3199.3299.3299.3599.4099.42乙酸乙酯殘留(ppm)303240354264737580乙酸異丙酯殘留(ppm)929178757065595240實施例9(酯類組合溶劑)：將74.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入760ml乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的體積比為1：1)中，在室溫攪拌下，加入95g3,4-二氯芐氯(486mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的體積比為1：1)洗滌，50℃真空干燥4小時，得到148.5gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率91.0％，純度99.3％，乙酸乙酯殘留63ppm，乙酸正丁酯殘留99ppm。實施例10(酯類組合溶劑，小試放大)：將7.89kg六亞甲基四胺(烏洛托品)(61.39mol，1.2eq)加入100l乙酸乙酯/乙酸異丙酯(乙酸乙酯和乙酸異丙酯的體積比為1：1)中，在室溫攪拌下，加入10kg3,4-二氯芐氯(51.16mol，1.0eq)，隨后加熱至80℃，反應(yīng)8小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙酸乙酯/乙酸異丙酯(乙酸乙酯和乙酸異丙酯的體積比為1：1)洗滌，50℃真空干燥8小時，得到15.95kgn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率：92.9％，純度99.1％，乙酸乙酯殘留85ppm，乙酸異丙酯殘留106ppm。酯類溶劑在藥物中殘留溶劑限度為5000ppm。從實施例1～10中可以發(fā)現(xiàn)，采用單一酯類溶劑或者兩種酯類組合溶劑都能得到高純度、高收率，以及溶劑殘留合格的產(chǎn)品。從實施例1～5中可以發(fā)現(xiàn)，采用乙酸乙酯溶劑得到的產(chǎn)品，純度，收率，以及溶劑殘留要優(yōu)于其他酯類溶劑。從小試放大的實施例7和實施例10中可以發(fā)現(xiàn)，放大生產(chǎn)時使用單一溶劑得到的產(chǎn)品，純度，收率，以及溶劑殘留更優(yōu)。對比例1(乙醇用作反應(yīng)溶劑)：將15.8g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100ml乙醇中，在室溫攪拌下，加入20.0g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)4小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，乙醇洗滌，50℃真空干燥4小時，得到25.9gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率75.5％，純度92.8％，溶劑殘留110ppm。對比例2(三氯甲烷用作反應(yīng)溶劑)：將39.4g六亞甲基四胺(烏洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250ml三氯甲烷中，在 室溫攪拌下，加入50.0g3,4-二氯芐氯(255.8mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，三氯甲烷洗滌，50℃真空干燥4小時，得到70.5gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率82.1％，純度98.5％，溶劑殘留85ppm。三氯甲烷在藥物中殘留溶劑限度為60ppm。因此，該方法制備的產(chǎn)品中，溶劑殘留不合格。對比例3(四氫呋喃用作反應(yīng)溶劑)：將39.4g六亞甲基四胺(烏洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250ml四氫呋喃中，在室溫攪拌下，加入50.0g3,4-二氯芐氯(255.8mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，停止加熱，攪拌冷卻析晶，過濾，四氫呋喃洗滌，50℃真空干燥4小時，得到61.7gn-(3,4-二氯芐基)六亞甲基氯化四銨(白色粉末狀固體)，收率71.8％，純度97.5％，溶劑殘留123ppm。對比例4(丙酮用作反應(yīng)溶劑)：將15.9g六亞甲基四胺(烏洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入250ml丙酮中，在室溫攪拌下，加入20.0g3,4-二氯芐氯(102.3mmol，1.0eq)，隨后加熱至75℃，反應(yīng)6小時，tlc監(jiān)測反應(yīng)雜亂，無產(chǎn)品生成。實施例1采用乙酸乙酯，實施例3采用乙酸正丁酯，對比例3采用四氫呋喃，三者的極性關(guān)系是：乙酸乙酯＞四氫呋喃＞乙酸正丁酯，但是實施例1和實施例3均能高收率得到高純度的溶劑殘留合格的產(chǎn)品，對比例3的四氫呋喃盡管與乙酸乙酯極性相近，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)不論是產(chǎn)品收率、純度還是溶劑殘留均不及乙酸乙酯。對比例4也嘗試了極性稍大的丙酮作為溶劑，卻得不到反應(yīng)產(chǎn)物，可能是由于3，4-二氯芐氯在堿性(六亞甲基四胺)條件下，先與丙酮反應(yīng)生成3，4-二氯芐基丙酮。對于本發(fā)明的反應(yīng)，溶劑選擇可能并不單單取決于極性的影響，更換反應(yīng)溶劑對反應(yīng)效果的影響無法預(yù)料，另外，結(jié)合化學(xué)藥物溶劑殘留限度的要求，只有本發(fā)明選擇的有機溶劑才能高收率獲得高純度、溶劑殘留合格的產(chǎn)品。上述雖然對本發(fā)明的具體實施方式進行了描述，但并非對本發(fā)明保護范圍的限制，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍以內(nèi)。當前第1頁12