一種9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法技術領域本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法。

背景技術：
Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(VMAT2)是一種位于神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)囊泡膜上的膜蛋白，在單胺類遞質(zhì)的重攝取過程中起著關鍵作用。分子克隆技術鑒定表明，VMAT2主要分布于人類及哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰臟組織內(nèi)。VMAT2的變化與多種疾病有關，如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、糖尿病等。近年來，以VMAT2為靶標進行放射性示蹤顯像，對相關疾病進行早期診斷、分級、鑒別診斷、療效監(jiān)測研究，成為核醫(yī)學研究的熱點之一。到目前為止，國內(nèi)外已成功應用于臨床的VMAT2顯像劑，都是用于正電子發(fā)射計算機斷層(PET)成像的正電子示蹤藥物，如：11C-(+)-α-DTBZ、18F-FP-(+)-α-DTBZ(AV-133)等?；衔?-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪(9-DM-(+)-α-DTBZ)既是顯像藥物11C-(+)-α-DTBZ的標記前體，同時又是制備VMAT2顯像藥物18F-FP-(+)-α-DTBZ的重要中間體化合物。目前，已報道的9-DM-(+)-α-DTBZ制備方法有兩種：(1)通過手性高效液相色譜拆分消旋化合物9-去甲基-(±)-α-二氫丁苯那嗪獲得單一構型的9-DM-(+)-α-DTBZ(Chirality,1997,9:59–62)；(2)化合物9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪在10％鈀碳的作用下加壓氫解6h得到光學純的化合物9-DM-(+)-α-DTBZ(OrganicPreparationsandProceduresInternational,2008,40:379–384)。然而，上述第一種方法由于使用手性高效液相色譜，使得制備成本較高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；第二種方法由于在氫氣加壓條件下反應，反應條件較為苛刻，反應時間較長，反應操作比較復雜，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研究新型的制備成本較低、反應條件較溫和、反應時間較短、反應操作較簡便、反應產(chǎn)率較高的9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法具有重要的意義。

技術實現(xiàn)要素：
為此，本發(fā)明提出一種制備成本較低、反應條件較溫和、反應時間較短、反應操作較簡便、反應產(chǎn)率較高的9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法。為解決上述技術問題，本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：本發(fā)明提供一種9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，反應方程式如下所示：包括如下步驟：以9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪為原料，在氫溴酸的催化下，室溫下在極性質(zhì)子性溶劑中反應至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；所述極性質(zhì)子性溶劑選自C1-C10的一元醇中的至少一種。優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，反應時間為至少20min。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，反應時間為至少0.5h。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪與氫溴酸的摩爾比為1:(1.5～55)。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪與氫溴酸的摩爾比為1:(2～50)。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，所述極性質(zhì)子性溶劑選自C1-C4的一元醇中的至少一種。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1摩爾份9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于4～6體積份極性質(zhì)子性溶劑中，攪拌下滴加2～50摩爾份氫溴酸，室溫下反應至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；所述摩爾份與體積份的關系為mol/L。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1摩爾份9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5體積份極性質(zhì)子性溶劑中，攪拌下滴加2摩爾份氫溴酸，室溫下反應至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；或者將1摩爾份9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5體積份極性質(zhì)子性溶劑中，攪拌下滴加5摩爾份氫溴酸，室溫下反應至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；或者將1摩爾份9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5體積份極性質(zhì)子性溶劑中，攪拌下滴加20摩爾份氫溴酸，室溫下反應至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；或者將1摩爾份9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5體積份極性質(zhì)子性溶劑中，攪拌下滴加50摩爾份氫溴酸，室溫下反應至少0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，還包括如下分離純化的步驟：所述分離純化的步驟選自洗滌、過濾、萃取、重結晶、蒸餾、柱層析、薄層色譜、冷凍干燥中的至少一種。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，還包括如下分離純化處理的步驟：先重結晶、再萃取。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，還包括如下分離純化處理的步驟：(1)將所述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液濃縮，得濃縮物；(2)將所述濃縮物溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的混合溶劑中，靜置、結晶，得晶體；(3)將所述晶體溶解于水中，用堿或堿的水溶液調(diào)節(jié)pH值為7～9，以醚類溶劑進行萃取，有機相濃縮，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的體積比為(0.8～1.2)：(0.8～1.2)：(0.04～0.06)；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鈉、氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氨水中的至少一種；所述醚類溶劑選自C1-C10的醚中的至少一種。進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法中，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的體積比為1：1：0.05；所述醚類溶劑為乙醚。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的上述技術方案具有以下優(yōu)點：本發(fā)明9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，以9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪為原料，在氫溴酸的催化下，室溫下在極性質(zhì)子性溶劑中反應至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；進一步通過先重結晶、再萃取進行分離純化處理的操作，即可以>95％的純度、以>55％的產(chǎn)率制備得到9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，該合成方法制備成本較低、反應條件較溫和、反應時間較短、反應操作較簡便、反應產(chǎn)率較高，有利于9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為顯像藥物11C-(+)-α-DTBZ和顯像藥物18F-FP-(+)-α-DTBZ的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎。具體實施方式實施例1本實施例9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1mmol9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5mL甲醇中，攪拌下滴加2mmol氫溴酸，室溫下反應0.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；還包括如下分離純化處理的步驟：(1)將9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液減壓濃縮，得固體；(2)將固體溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(體積比為1：1：0.05)的混合溶劑中，靜置、結晶，得晶體；(3)將晶體溶解于水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為7～9，以乙醚進行萃取，有機相減壓濃縮，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，純度>95％，產(chǎn)率為56.5％。對上述制備得到的產(chǎn)物進行結構表征，數(shù)據(jù)如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；2926(νCH3)；2698(νCH2)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).實施例2本實施例9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1mmol9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5mL乙醇中，攪拌下滴加5mmol氫溴酸，室溫下反應1h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；還包括如下分離純化處理的步驟：(1)將9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液減壓濃縮，得固體；(2)將固體溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(體積比為0.8：1.2：0.04)的混合溶劑中，靜置、結晶，得晶體；(3)將晶體溶解于水中，用氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值為7～9，以乙醚進行萃取，有機相減壓濃縮，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，純度>95％，產(chǎn)率為57.8％。對上述制備得到的產(chǎn)物進行結構表征，數(shù)據(jù)如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；2926(νCH3)；2698(νCH2)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).實施例3本實施例9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1mmol9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5mL甲醇中，攪拌下滴加20mmol氫溴酸，室溫下反應1.5h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；還包括如下分離純化處理的步驟：(1)將9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液減壓濃縮，得固體；(2)將固體溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(體積比為1.2：0.8：0.06)的混合溶劑中，靜置、結晶，得晶體；(3)將晶體溶解于水中，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為7～9，以乙醚進行萃取，有機相減壓濃縮，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，純度>95％，產(chǎn)率為62.3％。對上述制備得到的產(chǎn)物進行結構表征，數(shù)據(jù)如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).實施例4本實施例9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，包括如下步驟：將1mmol9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪溶解于5mL乙醇中，攪拌下滴加50mmol氫溴酸，室溫下反應2h，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；還包括如下分離純化處理的步驟：(1)將9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液減壓濃縮，得固體；(2)將固體溶解于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(體積比為0.9：1.1：0.05)的混合溶劑中，靜置、結晶，得晶體；(3)將晶體溶解于水中，用磷酸氫二鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值為7～9，以乙醚進行萃取，有機相減壓濃縮，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，純度>95％，產(chǎn)率為59.4％。對上述制備得到的產(chǎn)物進行結構表征，數(shù)據(jù)如下：MS：found：m/z306[M+H]+；328[M+Na]+.IR(KBr，cm-1)：3139(νOH)；1616(νC＝CAr)；1532(νC＝CAr)；1450(νC＝CAr).1HNMR(CD3OD，400MHz)，δ：6.85(1H，s)，6.68(1H，s)，4.46(1H，br.d，J＝10.97Hz)，3.87(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.69～3.61(2H，m)，3.37(1H，s)，3.34～3.32(2H，m)，3.00(2H，m)，1.98～1.89(1H，m)，1.83～1.71(3H，m)，1.19～1.14(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.09Hz)，0.98(3H，d，J＝5.98Hz).對比例1本對比例以為原料，其余反應條件和實驗操作與實施例1相同。結果表明，原料化學結構中的芐基并未被脫除。對比例2本對比例以為原料，其余反應條件和實驗操作與實施例3相同。結果表明，原料化學結構中的芐基并未被脫除。綜上，本發(fā)明9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的合成方法，以9-芐氧基-(+)-α-二氫丁苯那嗪為原料，在氫溴酸的催化下，室溫下在極性質(zhì)子性溶劑中反應至少10min，即得9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪粗品的反應液；進一步通過先重結晶、再萃取進行分離純化處理的操作，即可以>95％的純度、以>55％的產(chǎn)率制備得到9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪，該合成方法制備成本較低、反應條件較溫和、反應時間較短、反應操作較簡便、反應產(chǎn)率較高，有利于9-去甲基-(+)-α-二氫丁苯那嗪的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為顯像藥物11C-(+)-α-DTBZ和顯像藥物18F-FP-(+)-α-DTBZ的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎。顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍之中。