本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及奧貝膽酸鹽及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
：類法尼醇x受體(farnesoidxreceptor,fxr)最初是孤兒核受體(orphannuclearreceptors)，其首次從鼠肝cdna文庫(kù)被鑒定(b.mforman等，cell.81：687-693(1995))，它們是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子核受體的家族成員，包括類固醇、類視黃醇和甲狀腺激素的受體(d.j.mangelsdorf等，cell.83：841-850(1995))。wo02072598公開(kāi)了奧貝膽酸(obeticholicacid)，奧貝膽酸是一種鵝脫氧膽酸衍生物，化學(xué)名稱為6-乙基鵝去氧膽酸，cas號(hào)為459789-99-2，結(jié)構(gòu)式如下所示：奧貝膽酸是一種fxr激動(dòng)劑，可有效控制膽汁酸水平，可降低患者的肝移植需求及死亡風(fēng)險(xiǎn)和治療非酒精性脂肪肝炎。除了治療效力外，藥物研發(fā)者試圖提供具有作為藥物的性質(zhì)(所述性質(zhì)涉及加工、制造、儲(chǔ)存穩(wěn)定性等)的活性分子的適合形式。因此，發(fā)現(xiàn)具有所需性質(zhì)的形式對(duì)藥物研發(fā)至關(guān)重要。wo2013192097和cn105175473a公開(kāi)了多種奧貝膽酸的晶型。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸的晶型存在穩(wěn)定性較差的問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一方面提供了奧貝膽酸鈉鹽，如下式ⅰ所示：本發(fā)明所述的奧貝膽酸鈉鹽，其中奧貝膽酸與鈉離子的物質(zhì)的量之比為1:1。本發(fā)明提供奧貝膽酸鈉鹽的制備方法，包括：a)將奧貝膽酸和鈉離子試劑溶解于溶劑a形成溶液；b)奧貝膽酸鈉鹽從含有溶劑b的溶液中析出。在奧貝膽酸鈉鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述鈉離子試劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，優(yōu)選氫氧化鈉。在奧貝膽酸鈉鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑a選自甲醇、乙醇、異丙醇、水或任選兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、水或其混合溶劑。在奧貝膽酸鈉鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述步驟a)所得溶液可以濃縮，然后與溶劑b接觸析出奧貝膽酸鈉鹽；也可以不濃縮，直接與溶劑b接觸析出奧貝膽酸鈉鹽。在奧貝膽酸鈉鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑b選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或乙酸乙酯，優(yōu)選乙腈。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鈉鹽在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明的另一方面提供了奧貝膽酸鉀鹽，如下式ⅱ所示：本發(fā)明所述的奧貝膽酸鉀鹽，其中奧貝膽酸與鉀離子的物質(zhì)的量之比為1:1。本發(fā)明提供奧貝膽酸鉀鹽的制備方法，包括：a)將奧貝膽酸和鉀離子試劑溶解于溶劑c形成溶液；b)奧貝膽酸鉀鹽從含有溶劑d的溶液中析出。在奧貝膽酸鉀鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述鉀離子試劑選自氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，優(yōu)選自氫氧化鉀。在奧貝膽酸鉀鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑c選自甲醇、乙醇、異丙醇、水或任選兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、水或其混合溶劑。在奧貝膽酸鉀鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述步驟a)所得溶液可以濃縮至干，然后與溶劑d接觸析出奧貝膽酸鉀鹽；也可以不濃縮，直接與溶劑d接觸析出奧貝膽酸鉀鹽。在奧貝膽酸鉀鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑d選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或乙酸乙酯，優(yōu)選乙腈。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鉀鹽在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明的另一方面提供了奧貝膽酸鎂鹽，如下式ⅲ所示：本發(fā)明所述的奧貝膽酸鎂鹽，其中奧貝膽酸與鎂離子的物質(zhì)的量之比為2:1。本發(fā)明提供奧貝膽酸鎂鹽的制備方法，包括：a)將奧貝膽酸溶解于溶劑e形成溶液；b)將步驟a)所得溶液與鎂離子試劑接觸；c)析出固體。在奧貝膽酸鎂鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述鎂離子試劑選自無(wú)水硫酸鎂、六水合氯化鎂、七水合硫酸鎂、一水合硫酸鎂、三水合硫酸鎂、無(wú)水氯化鎂、無(wú)水醋酸鎂或四水合醋酸鎂或任選兩種以上的混合試劑，優(yōu)選自無(wú)水硫酸鎂、六水合氯化鎂、七水合硫酸鎂或任選兩種以上的混合試劑。在奧貝膽酸鎂鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑e選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、水或任選兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自丙酮、水或其混合溶劑。在奧貝膽酸鎂鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述步驟a)中可選地加入有機(jī)堿試劑，所述有機(jī)堿試劑選自三乙胺。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鎂鹽在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明的另一方面提供了奧貝膽酸鈣鹽，如下式ⅳ所示：本發(fā)明所述的奧貝膽酸鈣鹽，其中奧貝膽酸與鈣離子的物質(zhì)的量之比為2:1。本發(fā)明提供奧貝膽酸鈣鹽的制備方法，包括：a)將奧貝膽酸、氫氧化鈉溶解于溶劑f形成溶液；b)將步驟a)所得溶液與鈣離子試劑接觸；c)析出固體。在奧貝膽酸鈣鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述鈣離子試劑選自無(wú)水氯化鈣、六水合氯化鈣或一水合乙酸鈣，優(yōu)選自無(wú)水氯化鈣。在奧貝膽酸鈣鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑f選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、水或任選兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、水或其混合溶劑。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鈣鹽在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明的另一方面提供了奧貝膽酸銨鹽，如下式ⅴ所示：本發(fā)明所述的奧貝膽酸銨鹽，其中奧貝膽酸與銨根離子的物質(zhì)的量之比為1:1。本發(fā)明提供奧貝膽酸銨鹽的制備方法，包括：a)將奧貝膽酸和氨水溶解于溶劑g形成溶液；b)奧貝膽酸銨鹽從含有溶劑h的溶液中析出。在奧貝膽酸銨鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑g選自甲醇、乙醇、異丙醇、水或任選兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、水或其混合溶劑。在奧貝膽酸銨鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述步驟a)所得溶液可以濃縮至干，然后與溶劑h接觸析出奧貝膽酸銨鹽；也可以不濃縮，直接與溶劑h接觸析出奧貝膽酸銨鹽。在奧貝膽酸銨鹽的制備方法的部分實(shí)施方式中，所述溶劑h選自乙腈、丙酮、四氫呋喃甲基叔丁基醚、異丙醚或乙酸乙酯，優(yōu)選乙腈。本發(fā)明所述的奧貝膽酸銨鹽在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明的另一方面提供了奧貝膽酸鹽的固體藥物組合物，其包括奧貝膽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述奧貝膽酸鹽選自?shī)W貝膽酸鈉鹽、奧貝膽酸鉀鹽、奧貝膽酸鎂鹽、奧貝膽酸鈣鹽或奧貝膽酸銨鹽，優(yōu)選自?shī)W貝膽酸鈉鹽。含有本發(fā)明的固體藥物組合物的制劑規(guī)格可選自0.5mg、1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg，即每單位制劑中含有0.5mg、1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的奧貝膽酸鹽。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述賦形劑包括稀釋劑、崩解劑或潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣、一水磷酸鈣、纖維素、乙基纖維素、白陶土、碳酸鈣、碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂中的任意一種或多種的混合物，優(yōu)選自乳糖、微晶纖維素或淀粉的任意一種或多種的混合物，更優(yōu)選自微晶纖維素。本發(fā)明所述的稀釋劑以固體藥物組合物總重量的10％～95％重量范圍內(nèi)的量存在，優(yōu)選 15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、70％、75％、80％、85％、90％重量。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉納、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、重碳酸鈉、乙醇酸淀粉鈉、海藻酸、海藻酸鈉、酒石酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉中的任意一種或多種的混合物，優(yōu)選為羧甲基淀粉納、交聯(lián)聚維酮或淀粉的任意一種或多種的混合物，更優(yōu)選為羧甲基淀粉納。本發(fā)明所述的崩解劑以固體藥物組合物總重量的1.0％～10％重量范圍內(nèi)的量存在，優(yōu)選1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉中的任意一種或多種的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。本發(fā)明所述的潤(rùn)滑劑以固體藥物組合物總重量的0.1％～2.0％重量范圍內(nèi)的量存在，優(yōu)選0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，奧貝膽酸鹽的固體藥物組合物還包括胃溶型薄膜包衣層。所用包衣層聚合物選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素或甲基丙酸烯聚合物，優(yōu)選聚乙烯醇。所述包衣層聚合物有市售，例如opadrytm。作為另一種優(yōu)選的方式，本發(fā)明的提供了一種是由奧貝膽鈉鹽、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂組成的胃溶型薄膜包衣片劑。作為另一種優(yōu)選的方式，本發(fā)明的提供了一種是由奧貝膽鈉鹽、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂組成的胃溶型薄膜包衣片劑，所用包衣層聚合物選自聚乙烯醇。本發(fā)明還提供奧貝膽酸鹽的固體藥物組合物的制備方法，該方法包括將奧貝膽酸鹽、稀釋劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑混合，然后使用制劑制備方法制成固體藥物組合物?？蛇x地，所述制備方法包括混合、制粒、過(guò)篩、整粒、壓片或包衣等步驟。所述制粒方法包括但不僅限于干法制粒、濕法制粒、流化床制粒等。本發(fā)明還提供奧貝膽酸鹽的固體藥物組合物在制備預(yù)防或治療fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病的藥物中 的用途。所述fxr介導(dǎo)的疾病、心血管疾病、膽汁淤積性肝疾病、及高h(yuǎn)dl膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、c型肝炎感染、酒精性肝病、肝纖維變性和心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥和高血脂癥)導(dǎo)致的肝功能損害。本發(fā)明制備得到的奧貝膽酸鈉鹽、奧貝膽酸鉀鹽、奧貝膽酸鎂鹽、奧貝膽酸鈣鹽或奧貝膽酸銨鹽的可以通過(guò)離子色譜測(cè)定。本發(fā)明所用離子色譜儀器，戴安ics-2100；陽(yáng)離子色譜柱，戴安cs12a；預(yù)柱，cg12a；測(cè)試條件：淋洗液濃度，20mm甲烷磺酸溶液；抑制電流，59ma；柱溫，30℃；流速，1.0ml/min；溶劑，去離子水；運(yùn)行時(shí)間，30min；進(jìn)樣量25.0μl，進(jìn)樣濃度1mg/ml。在奧貝膽酸產(chǎn)物中，難以避免地存在下述雜質(zhì)a：雜質(zhì)a是奧貝膽酸二聚體，該雜質(zhì)在奧貝膽酸儲(chǔ)存過(guò)程中容易產(chǎn)生，難以用純化方法除去。出乎預(yù)料地，本發(fā)明所述的奧貝膽酸鹽可以有效抑制奧貝膽酸產(chǎn)品中雜質(zhì)a的生成，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明再一方面提供了用奧貝膽酸鹽抑制雜質(zhì)a含量增加的用途。在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述奧貝膽酸鹽選自?shī)W貝膽酸鈉鹽、奧貝膽酸鉀鹽、奧貝膽酸鎂鹽、奧貝膽酸鈣鹽或奧貝膽酸銨鹽。在本發(fā)明所述的用奧貝膽酸鹽抑制雜質(zhì)a含量增加的用途中，雜質(zhì)a的含量在儲(chǔ)存后的1個(gè)月內(nèi)、2個(gè)月內(nèi)、3個(gè)月內(nèi)、4個(gè)月內(nèi)、5個(gè)月內(nèi)或6個(gè)月內(nèi)小于0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％或0.50％。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鹽具有純度高、穩(wěn)定性好、溶解性質(zhì)優(yōu)良的特點(diǎn)，表現(xiàn)出良好的 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，適合在制備成為藥物產(chǎn)品中使用。本發(fā)明所述的奧貝膽酸鹽的固體藥物組合物具有穩(wěn)定性好、處方工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)和臨床使用的特點(diǎn)，對(duì)患者可以更快更好的發(fā)揮療效。具體實(shí)施方式通過(guò)具體的實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。為說(shuō)明目的提供以下實(shí)施例，它們不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1奧貝膽酸鈉鹽制備方法一將奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)加入甲醇(20.0ml，10倍量v/w)中，攪拌至溶解；依次加入純化水(4ml，2倍量v/w)和氫氧化鈉(0.19g，4.75mmol)；10～30℃攪拌1h，40℃減壓濃縮至干，得油狀物；將乙腈(20.0ml，10倍量v/w)加入裝有上述固體的反應(yīng)瓶中，攪拌分散后，打漿1h；抽濾，濾餅用乙腈(4.0ml，2倍量v/w)洗滌一次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體2.0g，收率：95％。制備方法二將氫氧化鈉(0.38g，9.51mmol)加入純化水(20ml，5倍量v/w)，緩慢加入奧貝膽酸(4.0g，9.51mmol)，攪拌至溶解，濾除不溶物，將濾液滴入乙腈(400ml，100倍量v/w)中，滴畢后攪拌1h，抽濾，濾餅用乙腈(8.0ml，2倍量v/w)洗滌一次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體3.40g，收率：81％。元素分析：ret.time＝4.30min,height＝109.55μs,area＝18.10μs*min。實(shí)施例2奧貝膽酸鉀鹽將奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)加入甲醇(20.0ml，10倍量v/w)中，攪拌至溶解；依次加入純化水(4ml，2倍量v/w)和氫氧化鉀(0.27g，4.75mmol)；10～30℃攪拌1h，40℃減壓濃縮至干，得泡狀或油狀；將乙腈(20.0ml，10倍量v/w)加入裝有上述固體的反應(yīng)瓶中，攪拌分散后，打漿1h；抽濾，濾餅用乙腈(4.0ml，2倍量v/w)洗滌一次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體2.04g，收率：94％。元素分析：ret.time＝6.11min,height＝74.09μs,area＝17.61μs*min。實(shí)施例3奧貝膽酸鎂鹽制備方法一將氫氧化鈉(0.19g，4.75mmol)加入純化水(20ml，10倍量v/w)中，緩慢加入奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)，攪拌至溶解，濾除不溶物；將七水合硫酸鎂(0.58g，2.38mmol) 加入到純化水(5ml，2.5倍量v/w)中，攪拌至溶解；將鎂鹽溶液滴入奧貝膽酸鈉鹽溶液中，滴畢后攪拌1h，抽濾，濾餅用純化水(20ml×2，10倍量v/w)洗滌兩次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體1.96g，收率：95％。制備方法二將三乙胺(0.66ml，4.75mmol)、丙酮(2ml，1倍量v/w)、純化水(8ml，4倍量v/w)加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)，攪拌至溶解，濾除不溶物；將純化水(14.8ml，7.4倍量v/w)、丙酮(1.2ml，0.6倍量v/w)加入另一個(gè)反應(yīng)瓶中，攪拌均勻后加入無(wú)水硫酸鎂(0.14g，1.19mmol)及六水合氯化鎂(0.24g，1.19mmol)，攪拌至溶解，濾除不溶物；將鎂鹽溶液滴入奧貝膽酸溶液中，滴畢后攪拌1h，抽濾，濾餅用純化水(10ml×2，5倍量v/w)洗滌兩次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體1.86g，收率：91％。元素分析：ret.time＝9.28min,height＝27.73μs,area＝11.72μs*min。實(shí)施例4奧貝膽酸鈣鹽將氫氧化鈉(0.19g，4.75mmol)加入純化水(20ml，10倍量v/w)中，緩慢加入奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)，攪拌至溶解，濾除不溶物；將氯化鈣(0.53g，4.75mmol)加入到純化水(10ml，5倍量v/w)中，攪拌至溶解，濾除不溶物；將鈣鹽溶液滴入奧貝膽酸鈉鹽溶液中，滴畢后攪拌1h，抽濾，濾餅用純化水(20ml×2，10倍量v/w)洗滌兩次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體2.0g，收率：95％。元素分析：ret.time＝11.79min,height＝15.05μs,area＝8.00μs*min。實(shí)施例5奧貝膽酸銨鹽將奧貝膽酸(2.0g，4.75mmol)加入純化水(10ml，5倍量v/w)中，滴加氨水至溶清，10～30℃攪拌30min，；過(guò)濾，將濾液滴入乙腈(200.0ml，100倍量v/w)中，打漿1h；抽濾，濾餅用乙腈(4.0ml，2倍量v/w)洗滌一次，65～75℃減壓干燥8h。得白色固體1.80g，收率：86％。元素分析：ret.time＝4.93min,height＝38.01μs,area＝17.93μs*min。實(shí)施例6奧貝膽酸鈉的固體藥物組合物每1000片用量(g)：制備方法：1、稱取奧貝膽酸鈉，加入0.1n氫氧化鈉溶液溶解；2、在流化床中加入微晶纖維素，開(kāi)啟引風(fēng)機(jī)和加熱器，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開(kāi)啟噴霧按鈕，噴入奧貝膽酸鈉溶液，直至全部噴入。繼續(xù)干燥，降溫出料；3、取流化床制得的顆粒，與羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片；4、包衣；包衣材料選自opadry85g型，增重2-3％即得。實(shí)施例7奧貝膽酸的固體藥物組合物每1000片用量(g)：組分1mg規(guī)格5mg規(guī)格10mg規(guī)格25mg規(guī)格奧貝膽酸151025微晶纖維素185181176161羧甲基淀粉鈉12121212硬脂酸鎂2222制備方法：1、稱取奧貝膽酸，加入0.1n氫氧化鈉溶液溶解；2、在流化床中加入微晶纖維素，開(kāi)啟引風(fēng)機(jī)和加熱器，使物料在流化狀態(tài)下均勻升溫，開(kāi)啟噴霧按鈕，噴入奧貝膽酸鈉溶液，直至全部噴入。繼續(xù)干燥，降溫出料；3、取流化床制得的顆粒，與羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合，壓片；4、包衣；包衣材料選自opadry85g型，增重2-3％即得。實(shí)施例8奧貝膽酸鹽穩(wěn)定性試驗(yàn)依據(jù)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，考察奧貝膽酸鹽在加速試驗(yàn)條件(25℃/60％)下的穩(wěn)定性。將實(shí)施例1制得的奧貝膽酸鈉鹽、實(shí)施例2制得的奧貝膽酸鉀鹽、實(shí)施例3制得的奧貝膽酸鎂鹽、實(shí)施例4制得的奧貝膽酸鈣鹽、實(shí)施例5制得的奧貝膽酸銨鹽以及奧貝膽酸置于25℃/60％條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于第1月、第2月、第3月和第6月取樣，結(jié)果與初始結(jié)果比較，檢測(cè)結(jié)果如下所示：實(shí)施例9固體藥物組合物穩(wěn)定性試驗(yàn)依據(jù)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，考察奧貝膽酸和奧貝膽酸鈉的固體藥物組合物在加速試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性。將實(shí)施例6制得的奧貝膽酸鈉的固體藥物組合物(5mg規(guī)格)和實(shí)施例7制得的奧貝膽酸的固體藥物組合物(5mg規(guī)格)分別置于高溫、高濕和光照條件下，分別于第5天、第10天和第30天取樣，結(jié)果與初始結(jié)果比較，檢測(cè)結(jié)果如下所示：當(dāng)前第1頁(yè)12