本發(fā)明涉及一種合成吲唑酮類化合物的方法，屬于有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

吲唑酮類化合物及其結(jié)構(gòu)衍生物廣泛應(yīng)用于藥物工業(yè)，近年來已經(jīng)上市或者處于臨床研究階段的吲唑酮類藥物有20余種，具有抗癌、抗炎、抗hiv及抗肥胖等多種活性。早在1800年，fisher就采用鄰肼基苯甲酸合成了吲唑酮化合物。此后，吲唑酮類化合物及其結(jié)構(gòu)衍生物的合成方法陸續(xù)有很多的報道，主要包括以下幾種類型：(1)銅催化鄰鹵代芳甲酰肼的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)(synlett，2008，1973；org.biomol.chem.，2012，10，1381；jp2009035531)；(2)銅催化的n′-芳基苯甲酰肼和2-溴苯乙酮的分子間反應(yīng)(org.lett.，2012，14.2552)；(3)疊氮化合物的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)(j.med.chem..2001，44，78)；(4)基于硝基與酰胺化合物的n-n鍵構(gòu)建反應(yīng)(j.chem.soc，perkintrans.，1972，1，97)。以上方法的不足之處在于采用過渡金屬催化劑帶來重金屬殘留、需要配體、副產(chǎn)物多、收率低、對反應(yīng)設(shè)備的要求高等。

本發(fā)明提供一種合成吲唑酮類化合物的新方法，該方法采用鄰鹵代芳甲酰肼化合物為原料，加入一種堿，在溶劑中加熱，即可以非常高的產(chǎn)率得到1-芳基及2-芳基吲唑酮類化合物。該方法無需使用過渡金屬催化劑、操作簡便、反應(yīng)時間短、收率高，對于吲唑酮類化合物的工業(yè)制備具有很高的實用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成吲唑酮類化合物的方法。

具體的技術(shù)方案如下：

一種合成式(ii)和式(iii)所示的吲唑酮類化合物的方法，其特征在于，采用式(i)所示的鄰鹵代芳甲酰肼為原料，加入一種堿，在溶劑中加熱，得到式(ii)和式(iii)所示的吲唑酮類化合物；所述的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、乙醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶劑為n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、n，n-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、叔丁醇；所述的式(i)，式(ii)和式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物如下：

其中：

ar¹代表單取代或者多取代苯基，取代基為氫、c1-c6的烷基及環(huán)烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、腈基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、n-甲基吲哚基、萘基；

ar²代表單取代或者多取代苯基，取代基為氫、c1-c6的烷基及環(huán)烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、腈基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、n-甲基吲哚基、萘基；

x代表氟、氯、溴、碘。

優(yōu)選地，所述的堿為叔丁醇鉀。

優(yōu)選地，所述的溶劑為n，n-二甲基甲酰胺和四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述方法采用的反應(yīng)溫度為20～120℃，更優(yōu)選為66℃。

優(yōu)選地，所述方法采用的堿與底物的摩爾比為5.0∶1～0.5∶1，更優(yōu)選為3∶1。

優(yōu)選地，所述方法采用的反應(yīng)時間為1-4小時，更優(yōu)選為2小時。

本發(fā)明所述的吲唑酮化合物的合成方法具有操作簡便、反應(yīng)產(chǎn)率高、無需使用過渡金屬催化劑的優(yōu)點，對于吲唑酮類化合物的工業(yè)制備具有很高的實用價值。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的闡述，但這些實施例不是對本發(fā)明的限制。

實施例1

在250ml圓底燒瓶中，加入叔丁醇鉀(3.0g，27.0mmol)，2-氯-n′-苯基苯甲酰肼ia(2.2g，9.0mmol)，四氫呋喃(135ml)，在氮氣保護下回流2小時。反應(yīng)完后減壓除去thf，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的萃取液用飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物得到純的1-苯基吲唑酮iia(1.9g，收率99％)。熔點165.0-166.9℃；¹hnmr(400mhz，dmso)：δ11.24(s，1h)，7.77(d，j＝8.9hz，2h)，7.69(d，j＝7.6hz，2h)，7.52(t，j＝7.9hz，2h)，7.45(m，1h)，7.26(t，j＝7.4hz，1h)，7.16(t，j＝7.7hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ156.8，140.7，139.7，123.0，128.8，125.2，121.1，121.0，120.8，115.3，110.8；ms(esi)c13h11n2o，[m+h]⁺：211.1.

實施例2

采用與實施例1相同的程序，用叔丁醇鈉(2.6g，27.0mmol)代替叔丁醇鉀，得到1-苯基吲唑酮iia(0.61g，收率32％)。

實施例3

采用與實施例1相同的程序，以二甲亞砜代替n，n-二甲基甲酰胺，得到1-苯基吲唑酮iia(1.7g，收率92％)。

實施例4

采用與實施例1相同的程序，改變反應(yīng)溫度為50℃，得到1-苯基吲唑酮iia(0.55g，收率29％)。

實施例5

采用與實施例1相同的程序，以ib(2.3g，9.0mmol)為原料，得到白色固體1-對甲苯基吲唑酮iib(2.0g，收率99％)。熔點：223.4-225.7℃；¹hnmr(400mhz，dmso)：δ11.17(s，1h)，7.75(d，j＝8.0hz，1h)，7.70(d，j＝8.6hz，1h)，7.55(d，j＝8.4hz，2h)，7.43(ddd，j＝8.4，7.0，1.0hz，1h)，7.31(d，j＝8.2hz，2h)，7.14(t，j＝7.4hz，1h)，2.35(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ156.0，139.2，137.8，134.1，129.8，128.1，120.7，120.4，120.0，114.5，110.2，20.4；hrms(esi)c14h13n2o(m+h)⁺理論計算值：225.1022，實測值：225.1025.

實施例6

采用與實施例1相同的程序，以ic(2.2g，9.0mmol)為原料，得到白色固體1-苯基吡唑酮[3，4-b]并吡啶iic(1.9g，收率99％)。熔點：198.2-200.3℃；¹hnmr(400mhz，dmso)：δ11.67(s，1h)，8.61(dd，j＝4.5，1.3hz，1h)，8.24(d，j＝8.1hz，3h)，7.49(t，j＝7.9hz，2h)，7.23(m，2h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ154.8，150.5，150.4，140.1，130.8，129.5，124.6，119.5，117.2，107.9；hrms(esi)c12h10n3o(m+h)⁺理論計算值：212.0818，實測值：212.0822.

實施例7

在250ml圓底燒瓶中，加入叔丁醇鉀(3.0g，27.0mmol)，2-碘-n′-苯基苯甲酰肼ia′(3.0g，9.0mmol)，n，n-二甲基甲酰胺(135ml)，氮氣保護條件回流2小時。反應(yīng)完后加水(100ml)淬滅，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并的有機層用飽和食鹽水洗滌，濃縮除去溶劑后得到粗產(chǎn)物。以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，用硅膠柱層析分離純化粗產(chǎn)物得到純的2-苯基吡唑酮iiia(1.3g，收率68％)。熔點：195.5-196.7℃；¹hnmr(400mhz，dmso)：δ10.64(s，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，2h)，7.75(d，j＝7.8hz，1h)，7.61(t，j＝7.6hz，1h)，7.51(t，j＝7.9hz，2h)，7.37(d，j＝8.2hz，1h)，7.25(t，j＝7.4hz，1h)，7.20(t，j＝7.5hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ160.7，147.1138.1，133.0129.5，125.4，123.9，122.3，119.4，118.6，113.1；ms(esi)c13h11n2o，[m+h]⁺：211.1.

實施例8

采用與實施例7相同的程序，以2-碘-3-甲基-n′-苯基苯甲酰肼ib′(3.2g，9.0mmol)為原料，得到白色固體7-甲基-2-苯基吲唑酮iiib(1.8g，收率90％)。熔點：172.9-174.0℃；¹hnmr(400mhz，dmso)：δ10.64(s，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，2h)，7.75(d，j＝7.8hz，1h)，7.61(t，j＝7.6hz，1h)，7.51(t，j＝7.9hz，2h)，7.37(d，j＝8.2hz，1h)，7.25(t，j＝7.4hz，1h)，7.20(t，j＝7.5hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ160.7，146.0，137.7，132.6，129.0，124.9，122.6，122.1，120.7，119.2，117.9，15.5；hrms(esi)c14h13n2o(m+h)⁺理論計算值：225.1022，實測值：225.1024.

實施例9

采用與實施例7相同的程序，以2-氟-n′-苯基苯甲酰肼(2.1g，9.0mmol)為原料，得到白色固體1-苯基吲唑酮iia(1.9g，收率99％)。

實施例10

采用與實施例7相同的程序，以2-溴-n′-苯基苯甲酰肼(2.6g，9.0mmol)為原料，得到白色固體1-苯基吲唑酮iia(0.62g，收率33％)及2-苯基吲唑酮iiia(1.1g，收率56％)。