本發(fā)明涉及的是一種手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法。本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇制備方法是一種在雙膦-銠配合物催化作用下，用不對稱催化氫化技術(shù)一鍋法還原α-脫氫乙酰胺基酮制備合成得到雙手性中心的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇。
背景技術(shù)：
手性環(huán)狀反式β-胺基醇骨架廣泛存在于多種藥物分子與生理活性分子中，同時它還可被用于合成手性環(huán)狀順式二胺骨架配體和具有手性環(huán)狀順式二胺骨架的藥物中間體。
目前手性環(huán)狀反式β-胺基醇的獲得主要是通過內(nèi)消旋的環(huán)氧或者氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)反應(yīng)獲得((a)yamashita，h.chem.lett.1987，525.(b)martínez，l.e.；leighton，j.l.；carsten，d.h.；jacobsen，e.n.j.am.chem.soc.1995，117，5897.(c)arai，k.；salter，m.m.；yamashita，y.；kobayashi，s.angew.chem.int.ed.2007，46，955.(d)arai，k.；lucarini，s.；salter，m.m.；ohta，k.；yamashita，y.；kobayahi，s.j.am.chem.soc.2007，129，8103.(e)birrell，j.a.；jacobsen，e.n.org.lett.2013，15，2895.(f)kumar，m.；kureshy，r.i.；saravanan，s.；verma，s.；jakhar，a.；khan，n.h.；abdi，s.h.r.；bajaj，h.c.org.lett.2014，16，2798.(g)monaco，m.r.；poladura，b.；delosbernardos，m.d.；leutzsch，m.；goddard，r.；list，b.angew.chem.int.ed.2014，53，7063.(h)li，j.；liao，y.；zhang，y.；liu，x.；lin，l.；feng，x.chem.commun.2014，50，6672.)或者通過動力學(xué)拆分消旋的β-胺基醇反應(yīng)獲得((a)miller，s.j.；copeland，g.t.；papaioannou，n.；horstmann，t.e.；ruel，e.m.j.am.chem.soc.1998，120，1629.(b)kawabata，t.；yamamoto，k.；momose，y.；yoshida，h.；nagaoka，y.；fuji，k.chem.commun.2001，2700.(c)ishihara，k.；kosugi，y.；akakura，m.j.am.chem.soc.2004，126，12212.(d)cheng，p.；qu，j.j.org.chem.2011，76，2994.)，但是這些方法存在效率低、原子經(jīng)濟性差、不環(huán)保等缺點而難以工業(yè)化。近些年來，通過過渡金屬催化的對消旋的α-氨基酮的動態(tài)動力學(xué)不對稱氫化反應(yīng)((a)ohkuma，t.；ishii，d.；takeno，h.；noyori，r.j.am.chem.soc.2000，122，6510.(b)liu，s.；xie，j.-h.；wang，l.-x.；zhou，q.-l.angew.chem.int.ed.2007，46，7506.(c)liu，s.；xie，j.-h.；li，w.；kong，w.-l.；wang，l.-x.；zhou，q.-l.org.lett.2009，11，4994.)，高效率的獲得了順式結(jié)構(gòu)的環(huán)狀β-氨基醇類化合物，目前為止并沒有大規(guī)模的不對稱合成方法高效制備環(huán)狀反式β-氨基醇產(chǎn)品。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決環(huán)狀反式β-氨基醇生產(chǎn)制備的問題，本發(fā)明首次采用不對稱催化氫化環(huán)狀α-乙酰脫氫胺基酮的技術(shù)實現(xiàn)了手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的高效合成。根據(jù)本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的一鍋法制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，非對映體選擇性好、原子經(jīng)濟性好、降低了合成成本，后處理直接得到單一的反式構(gòu)型氨基醇產(chǎn)物，從而有望實現(xiàn)手性環(huán)狀反式β-胺基醇的工業(yè)化合成。
本發(fā)明涉及如下內(nèi)容。
一種手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇，其是如下述通式(2)表示的化合物，
其中，r為選自氫原子、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7?；1-c7烷氧?；?、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7酰氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，
*所標為手性碳，其是r構(gòu)型或者s構(gòu)型。
一種手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法，所述方法：在有機溶劑中，在雙膦-銠配合物的催化作用下，下述通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮在氫氣氛圍下進行反應(yīng)，得到下述通式(2)表示的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇，
其中，r為選自氫、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7?；?、c1-c7烷氧?；?、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7酰氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，
通式(2)中，*所標為手性碳，其是r構(gòu)型或者s構(gòu)型。
在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法中，所述雙膦-銠配合物是由通式[rh(l)(l’)]x表示的配合物，其中，
所述雙膦-銠配合物是由通式[rh(l)(l’)]x表示的配合物，
其中，l為選自下述(r，r)-me-duphos，(r，r)-benzp*，(r，r)-quinoxp*，(r，r)-miniphos，or(s)-tcfp，(r)-3h-quinoxp*以及它們的對映異構(gòu)體中的任意一種手性雙膦配體：
l’為選自1，5-環(huán)辛二稀或2，5-降冰片二烯的任意一種輔助雙烯配體，x為選自sbf6-或bf4-的任意一種陰離子。
在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法中，所述雙膦-銠配合物與通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮的摩爾比例為，雙膦-銠配合物/通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮＝1/100～1/20000。
在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-胺基醇的制備方法中，所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)中的任意一種或兩種以上。
在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法中，氫氣壓力為1～100bar，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時間為1～48小時。
綜上，本發(fā)明中涉及的通式(2)表示的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇，是由本發(fā)明中涉及的通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮作為原料(以下，有時稱作“底物”)得到的。另外，根據(jù)本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的一鍋法制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，非對映體選擇性好、原子經(jīng)濟性好、降低了合成成本，后處理直接得到單一的反式構(gòu)型氨基醇產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇，可被用于合成具有手性環(huán)狀順式二胺等手性配體和藥物中間體。
具體實施方式
在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法中，反應(yīng)前后通式(1)以及通式(2)中的r不發(fā)生變化。
在通式(1)以及通式(2)中，r為選自氫原子、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7酰基、c1-c7烷氧酰基、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7酰氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的任意一種或兩種以上。其中，作為c1-c6烷基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等；作為取代苯基，可以列舉2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、1-萘基、2-萘基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲氧基苯基等；作為c1-c7?；梢粤信e甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊?；⒓乎；?、庚酰基等；作為c1-c7烷氧酰基，可以列舉甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧?；?、丁氧酰基、戊氧?；?、己氧酰基、庚氧?；龋蛔鳛閏1-c7烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等；作為c1-c7酰氧基，可以列舉甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等；作為單(c1-c7烷基)胺基，可以列舉單甲基胺基、單乙基胺基、單丙基胺基、單丁基胺基、單戊基胺基、單己基胺基、單庚基胺基等；作為二(c1-c7烷基)胺基，可以列舉二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基、二庚基胺基等的兩個烷基相同的二(c1-c7烷基)胺基，和甲基乙基胺基、乙基丙基胺基、甲基丙基胺基等的兩個烷基不同的二(c1-c7烷基)胺基；作為c1-c7酰胺基，可以列舉甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基等。
另外，在通式(1)以及通式(2)中，ph-r基團還可以表示萘基。
在通式(1)以及通式(2)中，r可以是單一取代，也可以是二取代、三取代、或者四取代。在r表示“二取代、或三取代、或四取代”的情況下，各個取代基r表示的含義與上述r表示的含義相同，并且，各個r分別是相同基團、或者分別是不同基團。當ph-r基團表示萘基時，其就是“r為二取代”的一種方式。
本發(fā)明的制備方法是在雙膦-銠配合物的催化作用下進行。本發(fā)明中，雙膦-銠配合物可以用[rh(l)(l’)]x來表示。l為選自下述(r，r)-me-duphos，(r，s)-benzp*，(r，r)-quinoxp*，(r，r)-miniphos，or(s)-tcfp，(r)-3h-quinoxp*以及它們的對映異構(gòu)體中的任意一種手性雙膦配體，即(r，s)-me-duphos，(r，s)-benzp*，(r，s)-quinoxp*，(r，s)-miniphos，or(r)-tcfp，(s)-3h-quinoxp*；作為l’可以列舉1，5-環(huán)辛二稀或2，5-降冰片二烯；作為x可以列舉sbf6-或bf4-。
本發(fā)明的制備方法中，對于氫氣壓力沒有特別的限定，只要能夠進行本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，氫氣氛圍的氫氣壓力設(shè)定為1～100bar，優(yōu)選為1～50bar，更優(yōu)選為1～20bar。
本發(fā)明的制備方法中，對于有機溶劑沒有特別的限定，只要該有機溶劑中能夠溶解反應(yīng)原料，并且使本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)進行即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，有機溶劑優(yōu)選是極性溶劑。其中，優(yōu)選從乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)中選擇的一種或兩種以上溶劑。作為兩種以上溶劑的混合溶劑，只要根據(jù)需要適當?shù)剡x擇溶劑種類和配比即可，并沒有特別的限定。
本發(fā)明的制備方法可以采用攪拌方式進行，對于攪拌速度沒有特別限定，只要能夠進行本發(fā)明的反應(yīng)即可。
本發(fā)明的制備方法中，對反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時間并沒有特別的限定，只要能夠進行本發(fā)明的反應(yīng)即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，可以將反應(yīng)溫度設(shè)定為0～50℃，優(yōu)選25～50℃，更優(yōu)選25～30℃；并且，反應(yīng)時間可以設(shè)定為1～48小時，優(yōu)選1～24小時，更優(yōu)選1～12小時，進一步優(yōu)選1～6小時。
在本發(fā)明的制備方法中優(yōu)選，以摩爾比計算時，(雙膦配體-銠配合物/通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮)為1/100～1/20000，優(yōu)選1/500～1/20000，更優(yōu)選1/1000～1/20000，進一步優(yōu)選1/2000～1/20000，特別優(yōu)選1/10000～1/20000。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的手性環(huán)狀反式β-胺基醇的主要構(gòu)型是由制備方法中所使用的催化劑(即，雙膦配體-銠配合物)的構(gòu)型所決定的。換言之，當催化劑的構(gòu)型確定的情況下，根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的產(chǎn)物的主要構(gòu)型也是確定的。根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的產(chǎn)物(即，通式(2)表示的手性環(huán)狀反式β-胺基醇)的主要構(gòu)型是1r，2r構(gòu)型或者1s，2s構(gòu)型。
與現(xiàn)有的手性環(huán)狀反式β-胺基醇的制備方法相比，本發(fā)明制備方法具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，手性催化劑易于合成且性質(zhì)穩(wěn)定，底物適用性強，產(chǎn)物的產(chǎn)率大幅度提高等優(yōu)點。另外，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，產(chǎn)物的對映體過量性最高可達到99％，光學(xué)純度高，非對映體的選擇性高達16∶1。本發(fā)明為工業(yè)化生產(chǎn)手性環(huán)狀反式β-胺基醇提供了可行的方法。
下面對本發(fā)明的制備方法給出部分具體實施例。顯然，本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。
在以下實施例中，將通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1p表示；將通式(2)表示手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p表示。
另外，如上所述，在本發(fā)明的手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇的制備方法中，反應(yīng)前后通式(1)以及通式(2)中的r不發(fā)生變化，所以，不言而喻，在以下實施例中，底物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1p(即，通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫乙酰胺基酮)在氫氣氛圍下進行反應(yīng)后，相應(yīng)地得到手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p。
在以下實施例中，為簡便起見，將1，5-環(huán)辛二稀簡稱為“cod”，將2，5-降冰片二烯簡稱為“nbd”。
在以下實施例中，產(chǎn)率是按照以下計算式進行計算得到的數(shù)值。
另外，理論上對映體過量百分率(以下簡稱“ee值”)以及非對映體比例(以下簡稱“dr值”)是通過以下公式計算得到：
對映體過量百分率％＝{([1r，2r]-[1s，2s])/([1r，2r]+[1s，2s])}×100％
非對映體比例＝([1r，2r]+[1s，2s])/([1s，2r]+[1r，2s])
其中[1r，2r]為羥基為r構(gòu)型，氨基為r構(gòu)型的產(chǎn)物的量；[1s，2r]為羥基為s構(gòu)型，氨基為r構(gòu)型的產(chǎn)物的量；其余依次類推。
在以下實施例中，對映體過量百分率以及非對映體比例是用hplc(高效液相色譜)測得的，用于進行hplc測量的儀器是島津公司的lc-2010，使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的手性色譜柱。
另外，在以下實施例中，對于合成之后的每個產(chǎn)物，也就是對于合成后的每個手性環(huán)狀反式β-乙酰胺基醇(即通式(2)表示的化合物)，都做過nmr分析，但是對于相同產(chǎn)物，為了簡便起見，只在第一次出現(xiàn)的時候具體記載，以后的記載予以省略。
在以下實施例以及應(yīng)用例中，用于進行核磁共振分析的儀器是varian公司的mercuryplus-400(400mhz，1h；100mhz，13c)spectrometer。在以下應(yīng)用例中，用于比旋光度測定的儀器是rudolphresearchanalyticalautopolviautomaticpolarimeter(使用檢測光波長為589nm，光程長度為50mm)。
實施例1：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-苯基亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1a。產(chǎn)物1a再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1a的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.48(brs，1h)，7.46(s，1h)，7.35-7.32(m，1h)，7.31-7.26(m，1h)，7.07-7.02(m，1h)，6.95(d，j＝7.2hz，1h)，2.19(s，3h).
實施例2：
在50ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-me-duphos)(nbd)]sbf6催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至100bar，在50℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。
2a的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.44(brs，1h)，7.44-7.13(m，4h)，4.99(d，j＝6.4hz，1h)，4.32(q，j＝6.8hz，1h)，3.31(dd，j＝15.2，8.0hz，1h)，2.70(dd，j＝15.6，8.0hz，1h)，2.00(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.6，139.3，128.0，126.7，124.3，123.8，79.4，59.7，35.3，21.2；
ir(kbr)：v3315，1647，1544，1313，1211，1065，741cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h14no2+[m+h]+192.1019，found190.0874；
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝44.6min，tminor＝18.4min。產(chǎn)物的主要構(gòu)型是(1s，2s)，2a的ee值為49％，dr值為39/61。
實施例3：
在50ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(nbd)]sbf6催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的甲醇，最后將氫氣壓力調(diào)至3bar，在25℃下劇烈攪拌12小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為98％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物的主要構(gòu)型是(1s，2s)，2a的ee值為33％，dr值為12/88。
實施例4：
在50ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-quinoxp*)(cod)]bf4催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的異丙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至30bar，在50℃下劇烈攪拌12小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物的主要構(gòu)型是(1r，2r)，2a的ee值為39％，dr值為23/77。
實施例5：
在50ml的反應(yīng)試管中分別加入1.2mg的[rh((r，r)-miniphos)(cod)]sbf6催化劑，76mg的底物1a[底物∶催化劑＝200∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的乙酸乙酯，最后將氫氣壓力調(diào)至50bar，在0℃下劇烈攪拌24小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物的主要構(gòu)型是(1r，2r)，2a的ee值為87％，dr值為42/58。
實施例6：
在50ml的反應(yīng)試管中分別加入1.4mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，180mg的底物1a[底物∶催化劑＝500∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至10bar，在0℃下劇烈攪拌48小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為97％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為(1s，2s)，2a的ee值為99％，dr值為45/65。
實施例7：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，7.2g的底物1a[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入50ml脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為94％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為(1r，2r)，2a的ee值為91％，dr值為90/10。
實施例8：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，3.6g的底物1a[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的1，4-二氧六環(huán)，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為97％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為(1s，2s)，2a的ee值為99％，dr值為80/20。
實施例9：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，3.6g的底物1a[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的1，4-二氧六環(huán)，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為(1r，2r)，2a的ee值為93％，dr值為96/4。
實施例10：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1b。產(chǎn)物1b再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1b的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.57(s，1h)，7.53(brs，1h)，7.16(d，j＝7.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.94(t，j＝7.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.20(s，3h).
實施例11：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，4.0g的底物1b[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的三氟乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2b，產(chǎn)物2b的產(chǎn)率為99％。
2b的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.17(s，1h)，7.07(s，2h)，4.94(d，j＝6.4hz，1h)，4.29(q，j＝7.8hz，1h)，3.25(dd，j＝15.5，7.8hz，1h)，2.63(dd，j＝15.6，7.9hz，1h)，2.33(s，3h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.6，136.4，136.2，128.7，124.2，124.1，79.4，59.9，34.9，21.2，20.0；
ir(kbr)：v3333，1651，1542，1297，1121，1063，1026，818，799cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc12h16no2+[m+h]+206.1176，found206.1189；
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝66.3min，tminor＝78.8min。產(chǎn)物2b的構(gòu)型為(1s，2s)，2b的ee值為97％，dr值為10∶1。
實施例12：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1c。產(chǎn)物1c再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1c的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.57(s，1h)，7.53(brs，1h)，7.16(d，j＝7.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.94(t，j＝7.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.20(s，3h).
實施例13：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.0g的底物1c[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2c，產(chǎn)物2c的產(chǎn)率為99％。
2c的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.24-6.98(m，3h)，4.97(d，j＝6.2hz，1h)，4.29(q，j＝7.6hz，1h)，3.28(dd，j＝15.8，8.0hz，1h)，2.58(dd，j＝15.8，7.5hz，1h)，2.25(s，3h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.2，138.0，133.7，128.7，126.9，121.2，79.7，59.4，33.9，21.2，17.2；
ir(kbr)：v3319，2939，1645，1549，1383，1312，1295，1105，790，748cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc12h15no2+[m+h]+206.1176，found206.1190；
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，檢測波長為220nm，1.0ml/min，tmajor＝14.0min，tminor＝10.1min。產(chǎn)物2c的構(gòu)型為(1s，2s)，2c的ee值為96％，dr值為13∶1。
實施例14：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2，4-二甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1d。產(chǎn)物1d再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1d的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.30(s，1h)，6.57(s，2h)，2.38(s，3h)，2.23(s，3h)，2.17(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.7，168.5，147.5，145.7，138.5，131.7，130.1，122.5，121.6，121.5，24.0，21.9，17.3.
實施例15：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.3g的底物1d[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的乙酸乙酯，最后將氫氣壓力調(diào)至10bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2d，產(chǎn)物2d的產(chǎn)率為99％。
2d的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.18(d，j＝7.1hz，1h)，6.89(s，1h)，6.83(s，1h)，5.41(d，j＝6.3hz，1h)，4.79(t，j＝6.6hz，1h)，4.15-3.98(m，1h)，3.05(dd，j＝15.7，8.0hz，1h)，2.36(dd，j＝15.6，8.0hz，1h)，2.23(s，3h)，2.12(s，3h)，1.82(s，3h)；
13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ169.9，144.3，136.1，135.5，133.4，129.5，122.3，79.1，59.6，34.5，23.2，21.4，18.6；
ir(kbr)v：3270，1644，1563，1440，1381，1307，1102，861cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h17nnao2+[m+na]+242.1151，found242.1156.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝35.9min，tminor＝22.4min。產(chǎn)物2d的構(gòu)型為(1s，2s)，2d的ee值為99％，dr值為9∶1。
實施例16：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1e。產(chǎn)物1e再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1e的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.30(s，1h)，6.57(s，2h)，2.38(s，3h)，2.23(s，3h)，2.17(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.7，168.5，147.5，145.7，138.5，131.7，130.1，122.5，121.6，121.5，24.0，21.9，17.3.
實施例17：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.6g的底物1e[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至5bar，在25℃下劇烈攪拌4小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2e，產(chǎn)物2e的產(chǎn)率為99％。
2e的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.86(s，1h)，6.84(s，1h)，4.97(d，j＝2.9hz，1h)，4.29(q，j＝3.8hz，1h)，3.36(dd，j＝16.3，7.3hz，1h)，2.61(dd，j＝16.2，4.1hz，1h)，2.33(s，3h)，2.27(s，3h)，1.92(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.1，141.2，138.5，137.4，135.3，128.9，122.5，79.3，59.1，35.9，21.1，20.0，16.9；
ir(kbr)v：3271，2945，1644，1565，1439，1311，1051，1033，850，711，611cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h18no2+[m+h]+220.1332，found220.1342.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝15.0min，tminor＝23.7min。產(chǎn)物2e的構(gòu)型為(1r，2r)，2e的ee值為90％，dr值為16∶1。
實施例18
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-乙基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1f。產(chǎn)物1f再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1f的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.49(brs，1h)，7.44(s，1h)，7.17(s，1h)，7.08-7.04(m，1h)，6.82(d，j＝7.2hz，1h)，2.54(q，j＝8.0hz，2h)，2.17(s，3h)，1.19(t，j＝8.0hz，3h).
實施例19
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.3g的底物1f[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的甲醇，最后將氫氣壓力調(diào)至3bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2f，產(chǎn)物2f的產(chǎn)率為99％。
2f的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.19(s，1h)，7.09(s，2h)，4.94(d，j＝6.5hz，1h)，4.28(q，j＝7.7hz，1h)，3.25(dd，j＝15.5，7.9hz，1h)，2.67-2.59(m，3h)，1.98(s，3h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ171.6，142.3，141.8，135.7，126.9，123.4，122.3，78.7，59.1，34.2，27.6，20.4，14.3；
ir(kbr)：v3390，3333，2960，1650，1541，1492，1382，1297，1120，1059，1026，822cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h18no2+[m+h]+220.1332，found220.1348.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝20.3min，tminor＝25.8min。產(chǎn)物2f的構(gòu)型為(1r，2r)，2f的ee值為97％，dr值為12∶1。
實施例20
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-苯基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1g。產(chǎn)物1g再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1g的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.58-7.55(m，2h)，7.54-7.50(m，3h)，7.50-7.47(m，1h)，7.45-7.39(m，2h)，7.36-7.32(m，1h)，6.99(d，j＝8.0hz，1h)，2.20(s，3h).
實施例21
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，10.5g的底物1g[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至8bar，在25℃下劇烈攪拌9小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2g，產(chǎn)物2g的產(chǎn)率為99％。
2g的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.63-7.57(m，3h)，7.51(d，j＝7.8hz，1h)，7.42(t，j＝7.6hz，2h)，7.31(dd，j＝16.2，7.6hz，2h)，5.04(d，j＝6.9hz，1h)，4.36(q，j＝7.7hz，1h)，3.35(dd，j＝16.0，7.6hz，1h)，2.73(dd，j＝15.8，7.7hz，1h)，2.01(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.7，143.6，141.4，140.5，138.7，128.7，127.1，127.0，126.8，125.0，122.5，79.6，60.1，35.2，21.4；
ir(kbr)：v3277，1645，1569，1481，1379，1312，1172，1122，1066，757，695，607cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc17h18no2+[m+h]+268.1332，found268.1344.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad-h手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝17.9min，tminor＝32.1min。產(chǎn)物2g的構(gòu)型為(1r，2r)，2g的ee值為95％，dr值為7∶1。
實施例22
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲氧羰基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1h。產(chǎn)物1h再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1h的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.02(d，j＝7.6hz，1h)，7.94(s，1h)，7.57(brs，1h)，7.51(s，1h)，7.01(d，j＝7.6hz，1h)，3.89(s，3h)，2.20(s，3h).
實施例23：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，9.8g的底物1h[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌15小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2h，產(chǎn)物2h的產(chǎn)率為99％。
2h的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.99(s，1h)，7.92(d，j＝7.9hz，1h)，7.32(d，j＝7.9hz，1h)，5.00(d，j＝6.5hz，1h)，4.33(q，j＝6.3hz，1h)，3.89(s，3h)，3.35(dd，j＝16.4，9.2hz，1h)，2.74(dd，j＝16.1，8.0hz，1h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，167.1，145.2，143.5，129.4，129.0，125.0，124.6，78.7，59.7，51.2，35.4，21.2；
ir(kbr)：v3509，3296，2956，1712，1642，1560，1437，1380，1308，1269，1207，1129，1099，1057，969，764cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h16no4+[m+h]+250.1074，found250.1069.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakie手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝90/10，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝84.5min，tminor＝71.6min。產(chǎn)物2h的構(gòu)型為(1s，2s)，2h的ee值為95％，dr值為7∶1。
實施例24：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氟苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物。產(chǎn)物再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1i的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.48(brs，1h)，7.47(s，1h)，7.06-7.02(m，1h)，6.96-6.90(m，1h)，6.89-6.86(m，1h)，2.18(s，3h).
實施例25：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，4.1g的底物1i[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至12bar，在30℃下劇烈攪拌2小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2i，產(chǎn)物2i的產(chǎn)率為99％。
2i的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.19(dd，j＝8.0，5.3hz，1h)，7.04(dd，j＝8.7，1.5hz，1h)，6.96(td，j＝9.4，2.4hz，1h)，4.95(d，j＝6.9hz，1h)，4.31(q，j＝8.0hz，1h)，3.24(dd，j＝15.5，7.9hz，1h)，2.64(dd，j＝15.4，8.6hz，1h)，1.98(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，162.4(d，jc-f＝242.8hz)，145.1(d，jc-f＝7.6hz)，134.7(d，jc-f＝2.6hz)，125.8(d，jc-f＝8.4hz)，114.7(d，jc-f＝22.8hz)，110.5(d，jc-f＝22.6hz)，79.0(d，jc-f＝1.8hz)，60.0，34.5，21.2；
ir(kbr)：v3318，1651，1551，1486，1445，1383，1315，1301，1269，1236，1156，1125，1112，1058，1028，863，817，764cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13fno2[m+h]+210.0925，found210.0937.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為254nm，tmajor＝10.6min，tminor＝13.9min。產(chǎn)物2i的構(gòu)型為(1r，2r)，2i的ee值為95％，dr值為6∶1。
實施例26：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-氟苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1j。產(chǎn)物1j再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1j的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.62(s，1h)，7.60(brs，1h)，7.15(s，1h)，7.06-7.00(m，2h)，2.20(s，3h).
實施例27：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(cod)]sbf6催化劑，8.2g的底物1j[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至16bar，在-25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2j，產(chǎn)物2j的產(chǎn)率為99％。
2j的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.33-7.23(m，1h)，7.17(d，j＝7.5hz，1h)，6.97(t，j＝8.7hz，1h)，4.99(d，j＝6.5hz，1h)，4.33(q，j＝7.6hz，1h)，3.36(dd，j＝16.0，7.9hz，1h)，2.65(dd，j＝16.0，7.7hz，1h)，1.98(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，158.9(d，jc-f＝246.2hz)，146.2(d，jc-f＝5.4hz)，128.8(d，jc-f＝7.0hz)，125.4(d，jc-f＝18.6hz)，119.8(d，jc-f＝3.5hz)，114.2(d，jc-f＝20.6hz)，79.1(d，jc-f＝2.6hz)，59.5，30.9，21.2；
ir(kbr)：v3310，1647，1552，1477，1271，1245，1107，971，793，756cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13fno2+[m+h]+210.0925，found210.0931.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝33.9min，tminor＝41.5min。產(chǎn)物2j的構(gòu)型為(1s，2s)，2j的ee值為97％，dr值為6∶1。
實施例28：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1k。產(chǎn)物1k再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1k的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.48(s，1h)，7.28-7.26(m，1h)，7.24(dd，j＝2.0hz，7.6hz，1h)，6.87(d，j＝7.6hz，1h)，2.19(s，3h).
實施例29：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.8g的底物1k[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2k，產(chǎn)物2k的產(chǎn)率為99％。
2k的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.31(s，1h)，7.24(d，j＝8.6hz，1h)，7.18(d，j＝8.2hz，1h)，4.96(d，j＝6.9hz，1h)，4.30(q，j＝7.3hz，1h)，3.25(dd，j＝16.0，7.6hz，1h)，2.65(dd，j＝15.6，8.1hz，1h)，1.98(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.0，137.9，132.4，128.0，125.9，123.9，78.9，59.8，34.7，21.2；
ir(kbr)：v3333，1652，1540，1489，1073，889，817cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedc11h13clno2+[m+h]+226.0629，found226.0645.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝32.8min，tminor＝46.0min。產(chǎn)物2k的構(gòu)型為(1s，2s)，2k的ee值為94％，dr值為6∶1。
實施例30：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1l。產(chǎn)物1l再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1l的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.63(s，1h)，7.45(brs，1h)，7.25-7.21(m，2h)，6.99(t，j＝7.6hz，1h)，2.20(s，3h).
實施例31：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.8g的底物1l[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2l，產(chǎn)物2l的產(chǎn)率為99％。
2l的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.38-7.11(m，3h)，5.01(d，j＝6.4hz，1h)，4.31(q，j＝7.7hz，1h)，3.37(dd，j＝16.3，8.0hz，1h)，2.67(dd，j＝16.2，7.7hz，1h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.1，137.5，130.3，128.5，127.8，122.4，79.6，59.0，34.3，21.2；
ir(kbr)：v3274，1646，1559，1450，1377，1326，1307，1172，1130，779cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13clno2+[m+h]+226.0629，found226.0628；
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝10.5min，tminor＝14.1min。產(chǎn)物2l的構(gòu)型為(1r，2r)，2l的ee值為97％，dr值為4∶1。
實施例32：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-溴苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1m。產(chǎn)物1m再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1m的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.50-7.35(m，4h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，2.19(s，3h).
實施例33：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，10.6g的底物1m[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至18bar，在25℃下劇烈攪拌22小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2m，產(chǎn)物2m的產(chǎn)率為99％。
2m的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.47(s，1h)，7.39(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，7.13(d，j＝8.0hz，1h)，4.30(q，j＝7.9hz，1h)，3.25(dd，j＝15.8，7.8hz，1h)，2.64(dd，j＝15.8，8.3hz，1h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.3，138.5，130.9，127.0，126.3，120.2，78.8，59.7，34.8，21.2；
ir(kbr)：v3343，1652，1540，1489，1073，889，817cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13brno2+[m+h]+270.0124，found270.1038.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝49.1min，tminor＝34.4min。產(chǎn)物2m的構(gòu)型為(1r，2r)，2m的ee值為96％，dr值為6∶1。
實施例34：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-溴苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1n。產(chǎn)物1n再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1n的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.56(s，1h)，7.52(brs，1h)，7.39(dd，j＝0.8hz，7.6hz，1h)，7.25(s，1h)，6.94-6.90(m，1h)，2.21(s，3h).
實施例35：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(cod)]sbf6催化劑，10.5g的底物1n[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2n，產(chǎn)物2n的產(chǎn)率為99％。
2n的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.43(d，j＝7.9hz，1h)，7.33(d，j＝7.5hz，1h)，7.18(t，j＝7.7hz，1h)，5.03(d，j＝6.5hz，1h)，4.30(q，j＝7.7hz，1h)，3.33(dd，j＝16.0，8.0hz，1h)，2.66(dd，j＝16.3，7.7hz，1h)，1.99(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.0，139.7，130.9，128.7，123.0，119.4，79.9，58.7，36.4，21.2；
ir(kbr)：v3277，1636，1559，1450，1377，1326，1307，1172，1130，779cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13brno2+[m+h]+270.0124，found270.1037.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝14.7min，tminor＝11.0min。產(chǎn)物2n的構(gòu)型為(1s，2s)，2n的ee值為98％，dr值為6∶1。
實施例36：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2，3-二氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1o。產(chǎn)物1o再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1o的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.61(s，1h)，7.51(brs，1h)，7.16(s，2h)，2.21(s，3h).
實施例37：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，5.1g的底物1o[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2o，產(chǎn)物2o的產(chǎn)率為99％。
2o的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.43(d，j＝7.9hz，1h)，7.28(d，j＝8.2hz，1h)，5.01(d，j＝6.3hz，1h)，4.34(q，j＝7.6hz，1h)，3.40(dd，j＝16.7，8.0hz，1h)，2.73(dd，j＝16.4，7.5hz，1h)，2.00(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，143.5，140.0，131.5，129.1，128.4，123.4，79.3，59.1，35.0，21.2；
ir(kbr)：v3281，1652，1562，1448，1380，1320，1301，1169，1082，1054，1033，909，822，753，612cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h12cl2no2+[m+h]+260.0240，found260.0236；
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝44.9min，tminor＝35.4min。產(chǎn)物2o的構(gòu)型為(1r，2r)，2o的ee值為96％，dr值為3∶1。
實施例38：
在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-萘基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1p。產(chǎn)物1p再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。
1p的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.79(s，1h)，7.74(s，1h)，7.73(d，j＝7.2hz，1h)，7.64(d，j＝8.0hz，1h)，7.61(brs，1h)，7.48(t，j＝7.2hz，1h)，7.37(t，j＝7.2hz，1h)，7.21(s，1h)，2.21(s，3h).
實施例39：
在300ml的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.7g的底物1p[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2p，產(chǎn)物2p的產(chǎn)率為99％。
2p的測定數(shù)據(jù)如下。
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.85-7.77(m，3h)，7.66(s，1h)，7.44-7.39(m，2h)，5.10(d，j＝7.0hz，1h)，4.36(q，j＝7.7hz，1h)，3.43(dd，j＝15.9，7.6hz，1h)，2.84(dd，j＝15.8，8.6hz，1h)，2.01(s，3h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.5，141.6，137.5，134.0，133.2，127.7，127.3，125.4，125.0，122.6，122.4，78.6，59.7，34.8，21.3；
ir(kbr)：v3310，1652，1551，1477，1416，1384，1270，1245，1107，972，793，756cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc15h16no2+[m+h]+242.1176，found242.1181.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝18.7min，tminor＝32.0min。產(chǎn)物2p的構(gòu)型為(1r，2r)，2p的ee值為97％，dr值為5∶1。
應(yīng)用例1
將96mg化合物2a溶解于3ml的無水乙醇中，加入5ml的3m氫氧化鉀水溶液，混合物于110℃攪拌加熱6小時，反應(yīng)完全后冷卻至室溫后，使用二氯甲烷與水萃取，合并有機相，濃縮干燥得白色固體。所得化合物不需純化，直接投入下一步反應(yīng)。
將上一步所得的化合物溶于10ml無水二氯甲烷中，在冰浴中往反應(yīng)液中加入0.14ml(2當量)三乙胺以及0.18ml(1.6當量)碳酸二叔丁酯，加入完畢后升至室溫反應(yīng)過夜。使用二氯甲烷與水萃取，合并有機相，濃縮干燥得白色固體。使用快速柱層析純化得到白色固體化合物3a，兩步產(chǎn)率為72％。
化合物3a的測定數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.33-7.16(m，4h)，4.94(d，j＝6.7hz，1h)，4.09-3.95(m，1h)，3.23(dd，j＝15.5，7.8hz，1h)，2.67(dd，j＝15.5，8.5hz，1h)，1.46(s，9h)；
13cnmr(100mhz，cd3od)：δ157.2，142.7，139.2，127.8，126.6，124.3，123.6，79.3，78.8，60.9，35.6，27.4；
ir(kbr)：v3385，2976，2929，1694，1668，1527，1366，1173，1055，1005，755cm-1；
hrms(esi)：m/zcalculatedforc14h19no3na+[m+na]+272.1257，found272.1257.
將89mg的化合物3a置于50ml反應(yīng)瓶中，加入10ml無水四氫呋喃溶解，將反應(yīng)冷至0℃。在該溫度下依次加入188mg(2當量)的三苯基膦、0.14ml(2當量)偶氮二甲酸二異丙酯和0.16ml(2當量)的疊氮磷酸二苯酯，加入完畢后于0℃下反應(yīng)兩小時然后升至室溫攪拌。有機相使用乙酸乙酯萃取，水洗滌，合并有機相，干燥濃縮后柱層析得無色油狀化合物4a，產(chǎn)率為67％。
化合物4a的測定數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.50-7.38(m，2h)，7.35-7.19(m，3h)，5.00(d，j＝5.8hz，1h)，4.22(dt，j＝14.9，7.5hz，1h)，2.94(qd，j＝15.8，8.8hz，2h)，1.41(s，9h)；
13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ155.9，141.8，139.1，129.7，127.4，126.4，125.3，78.5，66.1，54.8，35.0，28.7.
進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的daicelchiralpakic-3手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝98/2，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝10.5min，tminor＝12.1min。產(chǎn)物4a的ee值為88％。
以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。