本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及脂溶性地塞米松衍生物的純化方法，更具體而言，涉及地塞米松經(jīng)過(guò)一步合成而轉(zhuǎn)化為脂溶性藥用原料即脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。

背景技術(shù)：
地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，常被用作抑制劑或預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的藥物，可作為危重疾病的急救和各類(lèi)炎癥的治療用藥。但是長(zhǎng)期或大量應(yīng)用可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征等副反應(yīng)。地塞米松是水溶性藥物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)將地塞米松修飾為某些脂溶性成分后，可以作為活性物質(zhì)的前體在人體內(nèi)經(jīng)酶緩慢水解，釋放出地塞米松，在病灶部位顯示更高的藥物濃度，比水溶性地塞米松制劑的活性高出5～6倍，而水溶性地塞米松在肌肉注射部位顯示更高的濃度(AnnalsoftheRheumaticDiseases,1982,41,263-267)。說(shuō)明地塞米松修飾為脂溶性成分，制成脂溶性制劑后，藥物靶向作用更強(qiáng)，用量可以更少，從而減少各種副反應(yīng)發(fā)生。16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯(也稱(chēng)為地塞米松棕櫚酸酯)為脂溶性的地塞米松衍生物，在醫(yī)學(xué)上用作類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療?，F(xiàn)有的合成方法(J.Pharm.Pharmacol.,1982,34,49-50)是地塞米松與棕櫚酰氯在15℃下進(jìn)行合成反應(yīng)，溫度高，容易產(chǎn)生副反應(yīng)，引入很多的雜質(zhì)，使后續(xù)產(chǎn)物精制工作難度增加；且使用乙醚溶解棕櫚酰氯，容易對(duì)操作人員和環(huán)境產(chǎn)生污染。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN102391342B公開(kāi)了一種地塞米松棕櫚酸酯化合物的精制方法，包括如下步驟：將地塞米松棕櫚酸酯粗品溶解于異丙醇有機(jī)溶劑中，經(jīng)活性炭脫色后，加入水析出地塞米松棕櫚酸酯沉淀，然后將該沉淀用乙醇/乙酸乙酯混合溶劑溶解后進(jìn)行大孔吸附樹(shù)脂吸附分離，達(dá)到精制純化的目的。該方法經(jīng)過(guò)溶解、脫色、沉淀、溶解、吸附、洗脫等步驟，而且其中包括兩次溶劑溶解，地塞米松棕櫚酸酯有所損失，這將不利于高收率。本發(fā)明人致力于地塞米松衍生物的研究，對(duì)地塞米松衍生物的合成、純化進(jìn)行了不斷的改進(jìn)和創(chuàng)新，使工藝參數(shù)嚴(yán)格可控，是符合現(xiàn)代環(huán)保意識(shí)下生產(chǎn)、低污染、人員勞動(dòng)保護(hù)性好的合成、純化工藝，是生產(chǎn)企業(yè)降低生產(chǎn)成本、縮短生產(chǎn)周期、生產(chǎn)管理可控的好的工藝方案，特別是，簡(jiǎn)化和優(yōu)化了純化工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)境友好、操作簡(jiǎn)便、工藝可控性好和成本降低的有效的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法，所述地塞米松衍生物為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯，其特征是，該方法包括：采用200～300目硅膠，進(jìn)行濕法裝柱；將地塞米松衍生物粗品上樣，采用比重為0.7900～0.8000之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，除去雜質(zhì)；然后采用比重為0.8100～0.8300的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，收集地塞米松衍生物斑點(diǎn)的接收液，該接收液經(jīng)濃縮后，加入丙酮，地塞米松衍生物晶體析出。下面，更具體地描述本發(fā)明的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明采用柱層析法對(duì)地塞米松衍生物粗品進(jìn)行純化，所述地塞米松衍生物粗品可以為化學(xué)合成所制備的、尚沒(méi)有經(jīng)過(guò)純化的地塞米松衍生物粗產(chǎn)物，特別是，地塞米松與十六酰氯(又稱(chēng)為棕櫚酰氯)反應(yīng)，生成的16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯，反應(yīng)式如下：具體地，在0℃～8℃的溫度下，在吡啶和氯代烷烴存在下，地塞米松與十六酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)；在反應(yīng)完成后加入水，分出有機(jī)層，然后用鹽酸洗滌該有機(jī)層；洗滌后的有機(jī)層，經(jīng)濃縮得到粘稠的膏狀物，即地塞米松衍生物粗品。地塞米松與十六酰氯的反應(yīng)在0℃～8℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃～3℃的溫度下進(jìn)行，在該溫度范圍的溫度下反應(yīng)，副反應(yīng)少，從而雜質(zhì)少，便于后續(xù)精制。優(yōu)選的是，將地塞米松溶解于吡啶中，將十六酰氯均勻分散于氯代烷烴中，然后向地塞米松吡啶溶液中緩慢加入十六酰氯氯代烷烴溶液，優(yōu)選以滴加的方式加入十六酰氯氯代烷烴溶液。對(duì)于吡啶和氯代烷烴的用量不作限定，只要是地塞米松完全溶解于吡啶中，十六酰氯完全均勻分散于氯代烷烴中，均形成均一的溶液即可。所述氯代烷烴可以為二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物，且優(yōu)選二氯甲烷。在地塞米松與十六酰氯的反應(yīng)中，地塞米松與十六酰氯的用量比優(yōu)選為1：1～1：2，按摩爾計(jì)。在地塞米松與十六酰氯的反應(yīng)中，采用TLC跟蹤反應(yīng)，當(dāng)?shù)厝姿蓭缀趸蛲耆r(shí)，向反應(yīng)液中加入水，優(yōu)選加入冰水，例如加入約1倍反應(yīng)液體積的冰水，攪拌，以終止反應(yīng)。在靜置分層后，分離去除水相，然后用2％至10％(按體積比)的鹽酸(約1～2倍反應(yīng)液體積)洗滌下層有機(jī)層，洗滌后的有機(jī)層，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得到粘稠的膏狀物。在采用柱層析法對(duì)地塞米松衍生物粗品進(jìn)行純化中，使用200～300目硅膠，按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法進(jìn)行濕法裝柱，例如，可以采用所述第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液浸潤(rùn)硅膠進(jìn)行濕法裝柱。本發(fā)明的純化方法的特征在于，在濕法裝柱之后，將地塞米松衍生物粗品上樣，采用兩種特定比重的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液配合洗脫，使雜質(zhì)與地塞米松衍生物充分分離，方便地得到高純度的地塞米松衍生物。而且，洗脫液在蒸餾回收之后，在調(diào)整比重之后，可以重復(fù)使用。更具體地，采用比重為0.7900～0.8000之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液，優(yōu)選比重為0.7920～0.7950之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液先行洗脫，以除去雜質(zhì)。對(duì)所述第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液的用量不作限定，優(yōu)選為1～3.5個(gè)柱體積，以充分洗脫出雜質(zhì)。然后采用比重為0.8100～0.8300的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，優(yōu)選比重為0.8160～0.8250的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，收集地塞米松衍生物斑點(diǎn)(Rf＝約0.6，展開(kāi)液為第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液)的接收液，該接收液經(jīng)濃縮后，加入丙酮，地塞米松衍生物晶體析出。特別是，接受液經(jīng)減壓蒸干溶劑，趁熱轉(zhuǎn)入燒杯內(nèi)，加入丙酮，靜置，晶體析出，過(guò)濾、干燥，得到地塞米松衍生物晶體。根據(jù)需要，還可以進(jìn)一步采用丙酮進(jìn)行重結(jié)晶。比重為0.7900～0.8000之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液、比重為0.8100～0.8300的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液的配制，例如，可以向環(huán)己烷中逐漸加入乙酸乙酯達(dá)到所需要的比重，使用比重計(jì)可以測(cè)量比重；也可以向乙酸乙酯中逐漸加入環(huán)己烷達(dá)到所需要的比重。有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)硅膠柱分離純化：采用毒害小的常規(guī)化學(xué)試劑，特別是混合溶劑洗脫，而且混合溶劑根據(jù)計(jì)算，可以調(diào)整并循環(huán)使用；減少有機(jī)溶劑的消耗，降低生產(chǎn)成本，減少人員的傷害，保護(hù)環(huán)境。①所用的洗脫溶劑：現(xiàn)有技術(shù)的洗脫劑含有苯，本發(fā)明采用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，且優(yōu)選比重為0.7920-0.7950之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液先行洗脫，之后改用比重為0.8160-0.8250的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，兩種特定比重的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液配合洗脫，使雜質(zhì)與地塞米松衍生物充分分離，方便地得到高純度的地塞米松衍生物；在柱層析過(guò)程中，采用TLC跟蹤。②洗脫溶劑的循環(huán)使用：由于混合溶劑經(jīng)減壓蒸發(fā)后，組成比例發(fā)生改變，從而極性也相應(yīng)變化。以體積比配制的混合溶劑無(wú)法重復(fù)使用，生產(chǎn)中浪費(fèi)很大。特別是當(dāng)待分離物質(zhì)極性相差不大，分離效果受洗脫液極性的細(xì)微變化影響很大的情況時(shí)，按體積比配制的洗脫液回收后會(huì)出現(xiàn)明顯的極性差異，從而影響分離效果，以致無(wú)法達(dá)到分離的目的。本發(fā)明將洗脫液混合比例按照混合后比重加以確認(rèn)，用組分試劑予以調(diào)整，嚴(yán)格控制洗脫液極性范圍，使柱層析精制具有很好的可控性、重現(xiàn)性，便于生產(chǎn)管理和生產(chǎn)一線工人操作，同時(shí)使回收的混合試劑可以重復(fù)使用，節(jié)約了大量生產(chǎn)成本。(2)合成反應(yīng)控制反應(yīng)溫度：現(xiàn)有技術(shù)是采用地塞米松與棕櫚酰氯在15℃下進(jìn)行合成反應(yīng)，溫度高，容易產(chǎn)生副反應(yīng)，引入很多的雜質(zhì)，使后續(xù)精制工作難度增加；本發(fā)明是地塞米松與棕櫚酰氯反應(yīng)，在0℃～8℃的溫度下緩慢混合、反應(yīng)，避免上述不利情況發(fā)生，提高產(chǎn)量。(3)合成反應(yīng)使用的溶劑：現(xiàn)有技術(shù)是使用乙醚溶解棕櫚酰氯，而本發(fā)明采用棕櫚酰氯氯代烷烴(例如二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷)溶液，毒性小，降低對(duì)操作人員和環(huán)境的污染。(4)合成反應(yīng)后去除反應(yīng)溶劑：本發(fā)明在反應(yīng)完成后，使用2％-10％的鹽酸洗滌反應(yīng)有機(jī)層，以清除吡啶等化學(xué)試劑的殘留。具體實(shí)施方式下文，結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，下面各實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍不局限于此。實(shí)施例11.脂溶性地塞米松衍生物的合成稱(chēng)取50g地塞米松，量取150ml吡啶，分別倒入合成反應(yīng)瓶中，攪拌使地塞米松充分溶解，開(kāi)啟冷卻塔使溶液降溫在2-4℃；量取十六酰氯65ml、二氯甲烷200ml混合，攪勻，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加加入十六酰氯二氯甲烷溶液，該反應(yīng)液保持在2-4℃的溫度下，在勻速攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。采用TLC跟蹤檢測(cè)，當(dāng)?shù)厝姿蓭缀趸蛲耆r(shí)，向反應(yīng)瓶中加入冰水，攪拌，以終止反應(yīng)；分離棄除水相，用2％的鹽酸(約1-2倍反應(yīng)液體積)洗滌下層有機(jī)層；洗滌后的有機(jī)層，減壓蒸餾除去有機(jī)試劑，得到粘稠的膏狀物。2.柱層析純化用200～300目硅膠1000g填充6.5×100cm的玻璃柱，用流動(dòng)相浸潤(rùn)硅膠并裝柱，將上述步驟得到的膏狀物直接上樣，流動(dòng)相為比重0.7935的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液，然后用該流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，共使用6.8升；換用比重為0.8200的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，使用6.7升，層析過(guò)程采用TLC跟蹤，收集并合并具有單一斑點(diǎn)的接收液(Rf＝約0.6，展開(kāi)液為第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液)，減壓濃縮至小體積，趁熱轉(zhuǎn)入燒杯中，倒入10ml丙酮，靜置，使晶體析出；析出后的晶體再用丙酮重結(jié)晶，過(guò)濾，減壓干燥，得到無(wú)色粉末狀晶體62g，純度98.5％(HPLC)，總收率77.5％。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.88(t,3H),0.92(d,3H),1.04(s,3H),1.25(m,24H),1.55(m,3H),1.63(m,2H),1.67(m,2H),1.82(m,2H),2.17(m,1H),2.21(m,2H),2.40(m,2H),2.42(m,1H),2.44(m,2H),2.60(m,1H),4.35(m,1H),4.89(s,2H),6.10(s,1H),6.33(d,1H),7.22(d,1H)。上述兩種洗脫液減壓蒸餾后得到比重為0.8100左右的混合液4.2升、0.7900左右的混合液4.5升，經(jīng)調(diào)配至規(guī)定范圍后，可以重復(fù)使用。并且，(4.2+4.5)/(6.8+6.7)＝64.4％，即64.4％的流動(dòng)相得到回收可以重復(fù)使用。實(shí)施例21.脂溶性地塞米松衍生物的合成稱(chēng)取500g地塞米松，量取1500ml吡啶，分別倒入合成反應(yīng)罐中，攪拌使充分溶解，開(kāi)啟冷卻循環(huán)塔使溶液降溫在2-4℃。量取十六酰氯700ml、二氯甲烷2300ml混合，攪勻，向反應(yīng)罐中緩慢滴加加入十六酰氯二氯甲烷溶液，該反應(yīng)液保持在2-4℃的溫度下，在勻速攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。采用TLC跟蹤檢測(cè)，當(dāng)?shù)厝姿蓭缀趸蛲耆r(shí)，向反應(yīng)罐中加入冰水，攪拌，以終止反應(yīng)。分離棄除水相，用6％的鹽酸(4000ml)洗滌下層有機(jī)層，洗滌后的有機(jī)層減壓蒸餾除去有機(jī)試劑，得到粘稠的膏狀物。2.柱層析純化用200～300目硅膠8000g填充18.5×100cm的玻璃柱，用流動(dòng)相(即第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液)浸潤(rùn)硅膠并裝柱；將上述步驟得到的膏狀物直接上樣，配制比重0.7920-0.7950范圍內(nèi)的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫液(配制后比重分別為0.7940、0.7935)，然后用該洗脫液進(jìn)行洗脫，共使用36升；換用比重0.8160-0.8250范圍內(nèi)的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫液(三次配制后比重分別為0.8220、0.8215、0.8190的環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液)洗脫，共使用50升，層析過(guò)程采用TLC跟蹤，收集并合并具有單一斑點(diǎn)的接收液(Rf＝約0.6，展開(kāi)液為第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液)，減壓濃縮至小體積，趁熱轉(zhuǎn)入燒杯中，倒入120ml丙酮，靜置，使晶體析出；析出后的晶體再用丙酮重結(jié)晶，過(guò)濾，減壓干燥，得到無(wú)色粉末狀產(chǎn)品478g，純度98.8％(HPLC測(cè)得)，總收率59.8％。上述兩種洗脫液減壓蒸餾后得到比重為0.8100左右的混合液38升、0.7900左右的混合液24升，經(jīng)調(diào)配至規(guī)定范圍后，可以重復(fù)使用。并且，(38+24)/(36+50)＝72.1％，說(shuō)明有72.1％的混合有機(jī)試劑得到回收，經(jīng)過(guò)調(diào)配到規(guī)定比重范圍內(nèi)重復(fù)使用。