本發(fā)明是關(guān)于抗菌性苯并噻唑衍生物、含有其的醫(yī)藥組合物及該等化合物在制造用于治療細(xì)菌感染的醫(yī)藥中的用途。該等化合物是有效對(duì)抗各種人類及獸醫(yī)病原體、尤其革蘭氏(gram)陰性好氧性及厭氧性細(xì)菌的有用抗微生物劑。本發(fā)明化合物可視情況與一或多種有效對(duì)抗細(xì)菌感染的治療劑依序或同時(shí)組合使用。
抗生素的廣泛使用已對(duì)微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，從而產(chǎn)生基于遺傳的抗性機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)行為因產(chǎn)生病原體微生物在(例如)人工關(guān)節(jié)中緩慢生長(zhǎng)的情形及因支持(例如)免疫受損患者中的長(zhǎng)期宿主貯存而加劇抗性出現(xiàn)的問(wèn)題。
在醫(yī)院環(huán)境中，愈來(lái)愈多數(shù)量的金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae)、腸球菌(enterococcusspp.)、腸桿菌科(enterobacteriaceae)，例如克留氏肺炎桿菌(klebsiellapneumoniae)、鮑氏不動(dòng)桿菌(acinetobacterbaumannii)及銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)的菌株(即主要感染源)正變得多重抗藥性且因此難以(若并非不可能)治療。革蘭氏陰性有機(jī)體尤其如此，其中該情形正變得令人擔(dān)憂，此乃因幾十年來(lái)一直未批準(zhǔn)新穎藥劑且研發(fā)渠道似乎空缺。
因此，醫(yī)學(xué)業(yè)內(nèi)急需針對(duì)革蘭氏陰性抗性細(xì)菌、特定而言抗第三代頭孢菌素(cephalosporins)及碳青霉烯(carbapenem)的克留氏肺炎桿菌及多重抗藥性銅綠假單胞菌及鮑氏不動(dòng)桿菌的新穎抗菌性化合物。處理對(duì)確定類別的抗生素的交叉抗性的問(wèn)題的一種方式是抑制新的必需標(biāo)靶。就此而言，為脂多糖(革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜的主要成分)的生物合成中的酶的lpxc已引起一些關(guān)注且最近已公開一些與lpxc抑制劑相關(guān)的專利申請(qǐng)案。
例如，wo2011/045703闡述了式(a1)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；x是ch2、o、nh、s或so2；a是視情況經(jīng)取代的苯基或6元雜芳基；l不存在或是s、sh、oh、-(ch2)p-o-(ch2)n-、-(ch2)p-o-(ch2)z-o-(ch2)n-、-s-(ch2)z-或-(ch2)z-s-；d不存在或是視情況經(jīng)取代的含有視情況附帶(c1-c3)烷基鏈的碳環(huán)或雜環(huán)組份的基團(tuán)；t不存在或是-(ch2)z-、-(ch2)z-o-或-o-(ch2)p-c(o)-(ch2)n-；g不存在或是視情況經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；且n及p為各自在0至3范圍內(nèi)的整數(shù)且z為在1至3范圍內(nèi)的整數(shù)。
wo2011/073845及wo2012/120397闡述結(jié)構(gòu)式類似于式(a1)的抗菌性化合物，然而其中與式(a1)中的基團(tuán)a相應(yīng)的基團(tuán)分別代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮?dú)埢?/p>
wo2012/137094闡述了式(a2)及(a3)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；r3是h、(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)烷基、氰基、(c1-c3)鹵代烷氧基、(c1-c3)鹵代烷基、鹵素或羥基；l是鍵、-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnr4(ch2)p-、-(ch2)nso2nr4(ch2)p-、-(ch2)nconr4(ch2)p-或-(ch2)nnr4co(ch2)p-；r4及r5獨(dú)立地為h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基(c1-c6)烷基或甲?；?；n為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；r6是(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基-nr4-(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代羰基、(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基氧基、(c6-c12)芳基硫基、(c6-c12)芳基-nr4-、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基氧基、(c3-c8)環(huán)烷基硫基、(c5-c8)環(huán)烷基-nr4-、(c5-c12)雜芳基、(c5-c12)雜芳基氧基、(c5-c12)雜芳基硫基、(c5-c12)雜芳基-nr4-、(c3-c13)雜環(huán)基、(c3-c13)雜環(huán)基氧基、(c3-c13)雜環(huán)基硫基、(c3-c13)雜環(huán)-nr4-、羥基(c1-c10)烷基、巰基(c1-c6)烷基、(nr4r5)烷基或(nr4r5)羰基；且r7不存在或是(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基(c1-c6)烷基、(c5-c12)雜芳基、(c5-c12)雜芳基(c1-c6)烷基、(c3-c13)雜環(huán)基或(c3-c13)雜環(huán)基(c1-c6)烷基。
wo2012/137099闡述了式(a4)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；r3是h或(c1-c3)烷基；x是n或cr4；y是n或cr4；r4是h或(c1-c3)烷基；l是鍵、(c2-c6)亞烯基、(c1-c6)亞烷基、(c2-c6)亞炔基、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)ns(ch2)p-、-(ch2)nnr5(ch2)p-、-(ch2)nso2nr5(ch2)p-、-(ch2)nnr5so2(ch2)p-、-(ch2)nconr5(ch2)p-或-(ch2)nnr5co(ch2)p-；r5及r6獨(dú)立地為h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基(c1-c6)烷基或甲?；籲為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；r7是(c2-c6)烯基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基-nr5-(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫基、(c1-c6)烷基硫代(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代羰基、(c2-c6)炔基、(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基氧基、(c6-c12)芳基硫基、(c6-c12)芳基-nr5-、氰基、氰基(c1-c6)烷基、(c5-c8)環(huán)烯基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基氧基、(c3-c8)環(huán)烷基硫基、(c5-c8)環(huán)烷基-nr5-(c5-c12)雜芳基、(c5-c12)雜芳基氧基、(c5-c12)雜芳基硫基、(c5-c12)雜芳基-nr5-、(c3-c13)雜環(huán)基、(c3-c13)雜環(huán)基氧基、(c3-c13)雜環(huán)基硫基、(c3-c13)雜環(huán)基-nr5-、羥基(c1-c10)烷基、巰基(c1-c6)烷基、(nr5r6)烷基、或(nr5r6)羰基；且r8不存在或是(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基(c1-c6)烷基、(c5-c12)雜芳基、(c5-c12)雜芳基(c1-c6)烷基、(c3-c13)雜環(huán)基或(c3-c13)雜環(huán)基(c1-c6)烷基。
wo2013/170165闡述了式(a5)的特別具抗菌性化合物
其中a是經(jīng)取代的烷基，其中至少一個(gè)取代基是羥基，或a是經(jīng)取代的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)取代基是羥基或羥基烷基；g是包含至少一個(gè)碳碳雙鍵或三鍵的基團(tuán)及/或苯基環(huán)；d代表選自以下的基團(tuán)：
q是o或nr，其中r是h或未經(jīng)取代的(c1-c3)烷基；r1及r2獨(dú)立地選自由h及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(c1-c3)烷基組成的群，或r1及r2連同其所附接的碳原子一起形成未經(jīng)取代的(c3-c4)環(huán)烷基或未經(jīng)取代的4元至6元雜環(huán)基團(tuán)；且r3選自由氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(c1-c3)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基組成的群。
在wo2015/036964中，已報(bào)導(dǎo)通式(a6)的抗菌性2h-吲唑衍生物
其中
r1是h或鹵素；r2是(c3-c4)炔基氧基或基團(tuán)m；r3是h或鹵素；m是下文代表的基團(tuán)ma及mb中的一者：
其中a是鍵,ch2ch2,ch＝ch或c≡c；r1a是h或鹵素；r2a是h、烷氧基或鹵素；r3a是h、烷氧基、羥基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷基氨基、羥基烷基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(二烷基氨基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基烷氧基、嗎啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]噻唑-2-基；且r1b是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、羥基烷基、氨基烷基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基或4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基。
在wo2015/091741中，已報(bào)導(dǎo)通式(a7)的抗菌性1h-吲唑衍生物
其中x是n或ch；r1是h或鹵素；r2是(c3-c4)炔基氧基或基團(tuán)m；r3是h或鹵素；m是下文代表的基團(tuán)ma及mb中的一者：
其中a是鍵、ch2ch2、ch＝ch或c≡c；r1a是h或鹵素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或鹵素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羥基(c1-c4)烷氧基、(c1-c3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羥基(c1-c4)烷基、2-羥基乙酰胺基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(c1-c3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基(c2-c3)烷氧基、嗎啉-4-基-(c1-c2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]噻唑-2-基；且r1b是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、羥基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基或反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基。
在又一先前、尚未公開的專利申請(qǐng)案中，已報(bào)導(dǎo)通式(a8)的抗菌性1,2-二氫-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物
其中r1是基團(tuán)m；m是下文代表的基團(tuán)ma及mb中的一者：
其中a是鍵、ch＝ch或c≡c；u是n或ch；v是n或ch；r1a是h或鹵素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或鹵素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羥基(c2-c4)烷氧基、(c1-c3)烷氧基(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羥基(c1-c4)烷基、(c1-c3)烷氧基(c1-c4)烷基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羥基乙酰胺基、(胺甲酰基氧基)甲基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、1-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-(胺甲酰基氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、1-(嗎啉-4-基)甲基環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(c1-c3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基(c2-c3)烷氧基、[4-n-(c1-c3)烷基六氫吡嗪-1-基](c1-c3)烷基、嗎啉-4-基-(c1-c2)烷基、[1,2,3]噻唑-2-基或3-[羥基(c2-c3)烷基]-2-氧代-咪唑啶-1-基；且r1b是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(c1-c3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、羥基(c1-c3)烷基、1,2-二羥乙基、氨基(c1-c3)烷基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
在又一先前、尚未公開的專利申請(qǐng)案中，已報(bào)導(dǎo)通式(a9)的抗菌性喹唑啉-4(3h)-酮衍生物
其中r1是h或鹵素；r2是基團(tuán)m；r3是h或鹵素；m是下文代表的基團(tuán)ma及mb中的一者：
其中a代表鍵或c≡c；r1a是h或鹵素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或鹵素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羥基(c2-c4)烷氧基、羥基(c1-c4)烷基、1,2-二羥乙基、二(c1-c3)烷基氨基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰)氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(c1-c2)烷基或嗎啉-4-基(c2-c3)烷氧基；且r1b是羥基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(c1-c3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
在wo2011/073845、wo2012/120397或wo2013/170165中，揭示其他lpxc抑制劑，尤其通式(a10)的化合物
其中特別地r可為苯基乙炔基或苯乙烯基。
此外，在montgomery等人，j.med.chem.(2012),55(4),1662-1670中，揭示其他lpxc抑制劑，尤其式(a11)的化合物
本發(fā)明提供新抗菌性苯并噻唑衍生物，即本文所述的式i化合物。
本發(fā)明的各種實(shí)施例是呈現(xiàn)于下文中：
1)在第一實(shí)施例中，本發(fā)明是關(guān)于式i化合物
其中
r1是基團(tuán)m，其中m是下文代表的基團(tuán)ma及mb中的一者：
其中a代表鍵或c≡c；
r1a是h或鹵素；
r2a是h或鹵素，較佳是h；且
r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羥基(c2-c4)烷氧基、羥基(c1-c4)烷基、二羥基(c2-c4)烷基、2-羥基乙酰胺基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(c1-c3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基或1-氨基環(huán)丙-1-基；
且其中r1b是羥基(c1-c4)烷基(例如尤其羥甲基或1-羥基-1-甲基-乙基)、二羥基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羥基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、順式-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、順式-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、2-(1,2-二羥乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥甲基)-環(huán)丁-1-基、順式-3-(羥甲基)-1-羥基-環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-甲基)、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-羥甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基、4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氫-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基、3-羥基硫雜環(huán)丁-3-基、1-(2-羥基乙?；?氮雜環(huán)丁-3-基或1-甘氨酰氮雜環(huán)丁-3-基；
且是關(guān)于該等式i化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
以下段落提供本發(fā)明化合物中各化學(xué)部分的定義，且除非另有明確闡述的定義提供更寬或更窄的定義，否則意欲在整個(gè)說(shuō)明書及申請(qǐng)專利范圍中統(tǒng)一應(yīng)用：
若適當(dāng)且方便，則在上文或下文對(duì)式i化合物的任何提及皆應(yīng)理解為亦提及式i化合物的鹽、尤其醫(yī)藥上可接受的鹽。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指保留目標(biāo)化合物的期望生物活性且展現(xiàn)最小不期望毒物學(xué)效應(yīng)的鹽。該等鹽包括無(wú)機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽，此取決于目標(biāo)化合物中的存在的堿性及/或酸性基團(tuán)。對(duì)于參考文獻(xiàn)，例如參見“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”,p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(編輯),wiley-vch(2008)；及“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”,johanwouters及l(fā)ucquéré(編輯),rscpublishing(2012)。
為避免產(chǎn)生任何疑問(wèn)，若本文中基團(tuán)含有指定“順式”及/或“反式”，則該等指定是指該基團(tuán)在附接至分子的其余部分時(shí)的構(gòu)形。例如，r1b基團(tuán)反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基是指以下相對(duì)構(gòu)形：
在本文中，由波形線打斷的鍵顯示所繪示基團(tuán)附接至分子的其余部分的點(diǎn)。例如，下文所繪制的基團(tuán)
其中a代表鍵，且r1a、r2a及r3a中的每一者代表h，即，該基團(tuán)是苯基。
此外，本文所用術(shù)語(yǔ)“室溫”是指25℃的溫度。除非使用時(shí)涉及溫度，否則置于數(shù)值“x”之前的術(shù)語(yǔ)“約”在本申請(qǐng)案中是指自x-10％x延伸至x+10％x的區(qū)間，且較佳是指自x-5％x延伸至x+5％x的區(qū)間。在溫度的特定情形下，置于溫度“y”之前的術(shù)語(yǔ)“約”在本申請(qǐng)案中是指自溫度y-10℃延伸至y+10℃的區(qū)間，且較佳是指自y-5℃延伸至y+5℃的區(qū)間。
2)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其中r1是基團(tuán)ma。
3)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例2)的式i化合物，其中a代表鍵或c≡c；
r1a是h或鹵素；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基、羥基(c1-c4)烷基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基或3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基。
4)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例2)的式i化合物，其中a代表鍵。
5)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例4)的式i化合物，其中
r1a是h或鹵素(例如尤其氟)；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基(例如尤其甲氧基)。
6)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例2)的式i化合物，其中a代表c≡c。
7)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例6)的式i化合物，其中
r1a及r2a皆為h；且
r3a是羥基(c1-c4)烷基(例如尤其羥甲基)、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基或3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基。
8)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其中r1是基團(tuán)mb。
9)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例8)的式i化合物，其中r1b是羥基(c1-c4)烷基(例如尤其羥甲基或1-羥基-1-甲基-乙基)、二羥基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羥基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、順式-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、順式-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、1-(羥甲基)-環(huán)丁-1-基、順式-3-(羥甲基)-1-羥基-環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-甲基)、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氫-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羥基乙酰基)哌啶-4-基。
10)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例9)的式i化合物，其中r1b是羥基(c1-c4)烷基(例如尤其羥甲基或1-羥基-1-甲基-乙基)、二羥基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羥基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、順式-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、順式-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-甲基)、3-羥甲基-氧雜環(huán)丁-3-基或反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基。
11)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其中r1是基團(tuán)ma，a代表鍵，
r1a是鹵素(例如尤其氟)，
r2a是h，且
r3a是(c1-c3)烷氧基(例如尤其甲氧基)；
或r1是基團(tuán)ma，a代表c≡c，
r1a及r2a皆為h，且
r3a是1-羥甲基-環(huán)丙-1-基；
或r1是基團(tuán)mb且r1b是二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-(羥甲基)-環(huán)丁-1-基、順式-3-(羥甲基)-1-羥基-環(huán)丁-1-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氫-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基。
12)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其中
a代表鍵或c≡c；
r1a是h或鹵素；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基、羥基(c1-c4)烷基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基或3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基；
且其中r1b是羥基(c1-c4)烷基(例如尤其羥甲基或1-羥基-1-甲基-乙基)、二羥基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羥基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、順式-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、順式-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙-1-基、1-(羥甲基)-環(huán)丁-1-基、順式-3-(羥甲基)-1-羥基-環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基-甲基)、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥甲基-氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氫-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基。
13)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至12)中任一實(shí)施例中所定義的式i化合物且是關(guān)于經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)2h(氘)標(biāo)記的如實(shí)施例1)至12)中任一實(shí)施例中所定義的式i化合物，該等化合物與如實(shí)施例1)至12)中任一實(shí)施例中所定義的式i化合物相同，惟一或多個(gè)原子已各自經(jīng)原子序相同但原子質(zhì)量與在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子置換。因此，經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)2h(氘)標(biāo)記的式i化合物及其鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)屬本發(fā)明的范圍內(nèi)。氫經(jīng)較重同位素2h(氘)的取代可導(dǎo)致較大代謝穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致(例如)活體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)、劑量要求降低或安全特性改良。在本發(fā)明的一變體中，式i化合物未經(jīng)同位素標(biāo)記，或其僅經(jīng)一或多個(gè)氘原子標(biāo)記。可以與下文中所述方法類似的方法、但使用適宜試劑或起始材料的適當(dāng)同位素變化形式來(lái)制備經(jīng)同位素標(biāo)記的式i化合物。
14)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其選自由以下組成的群：
(r)-n-羥基-4-(6-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-((s)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-((3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-((1-氨基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((4-(1-(羥甲基)環(huán)丙基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-(((1s,3r,4s)-3,4-二羥基環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-(5-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羥甲基)-1-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(((2s,5r)-5-氨基四氫-2h-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-(哌啶-4-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((3-(羥甲基)氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((順式-1-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙酰基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
且是關(guān)于該等化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
15)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其選自由以下組成的群：
(r)-n-羥基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-4-(6-((4-(3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，及
(r)-n-羥基-4-(6-(5-羥基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
且是關(guān)于該等化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
16)本發(fā)明的又一實(shí)施例是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物，其選自由以下組成的群：
(r)-n-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙酰基)氮雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-(((1r,2s)-2-(羥甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，及
(r)-4-(6-(((1r,2r)-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
且是關(guān)于該等化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
17)本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于式i化合物，其選自由實(shí)施例14)中所列示的化合物、實(shí)施例15)中所列示的化合物及實(shí)施例16)中所列示的化合物組成的群(且特別地選自由實(shí)施例14)中所列示的化合物及實(shí)施例15)中所列示的化合物組成的群)。特定而言，其亦是關(guān)于式i化合物的群，其選自由實(shí)施例14)中所列示的化合物、實(shí)施例15)中所列示的化合物及實(shí)施例16)中所列示的化合物組成的群，該等化合物的群進(jìn)一步對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1)至12)中的一者，且是關(guān)于該等化合物(且特別地選自由實(shí)施例14)中所列示的化合物及實(shí)施例15)中所列示的化合物組成的群的式i化合物的群，該等化合物的群進(jìn)一步對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1)至12)中的一者，且是關(guān)于該等化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽))的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。本發(fā)明此外是關(guān)于選自由實(shí)施例14)中所列示的化合物、實(shí)施例15)中所列示的化合物及實(shí)施例16)中所列示的化合物組成的群的任一個(gè)別式i化合物，且是關(guān)于該等個(gè)別化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
根據(jù)本發(fā)明(即根據(jù)上文實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例)的式i化合物展現(xiàn)抗菌性活性、尤其抵抗革蘭氏陰性有機(jī)體，且因此適于治療哺乳動(dòng)物、尤其人類中的細(xì)菌感染。該等化合物亦可用于獸醫(yī)應(yīng)用，例如治療家畜及伴侶動(dòng)物中的感染。其可進(jìn)一步構(gòu)成用于保存無(wú)機(jī)及有機(jī)材料、特定而言所有類型的有機(jī)材料(例如聚合物、潤(rùn)滑劑、油漆、纖維、皮革、紙及木材)的物質(zhì)。
因此，其可用于治療或預(yù)防由發(fā)酵性或非發(fā)酵性革蘭氏陰性細(xì)菌引起的傳染性病癥、尤其由敏感且多重抗藥性的革蘭氏陰性細(xì)菌引起的那些。該等革蘭氏陰性細(xì)菌的實(shí)例包括不動(dòng)桿菌屬(acinetobacterspp.)，例如鮑氏不動(dòng)桿菌或溶血性不動(dòng)桿菌(acinetobacterhaemolyticus)；伴放線放線桿菌(actinobacillusactinomycetemcomitans)；無(wú)色桿菌屬(achromobacterspp.)，例如木糖氧化無(wú)色桿菌(achromobacterxylosoxidans)或糞無(wú)色桿菌(achromobacterfaecalis)；產(chǎn)氣單胞菌屬(aeromonasspp.)，例如嗜水產(chǎn)氣單胞菌(aeromonashydrophila)；類桿菌屬(bacteroidesspp.)，例如脆弱類桿菌(bacteroidesfragilis)、多形類桿菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、狄氏類桿菌(bacteroidesdistasonis)、卵形類桿菌(bacteroidesovatus)或普通類桿菌(bacteroidesvulgatus)；翰斯勒巴東體(bartonellahenselae)；包臺(tái)拉菌屬(bordetellaspp.)，例如百日咳包臺(tái)拉菌(bordetellapertussis)；疏螺旋體屬，例如伯氏疏螺旋體(borreliaburgdorferi)；布氏桿菌屬(brucellaspp.)，例如地中海熱布氏桿菌(brucellamelitensis)；伯克霍德氏菌屬(burkholderiaspp.)，例如洋蔥伯克霍德氏菌(burkholderiacepacia)、類鼻疽伯克霍德氏菌(burkholderiapseudomallei)或馬鼻疽伯克霍德氏菌(burkholderiamallei)；曲桿菌屬(campylobacterspp.)，例如空腸曲桿菌(campylobacterjejuni)、胎兒曲桿菌(campylobacterfetus)或結(jié)腸曲桿菌(campylobactercoli)；西地西菌(cedecea)；披衣菌屬(chlamydiaspp.)，例如肺炎披衣菌(chlamydiapneumoniae)、沙眼披衣菌(chlamydiatrachomatis)；檸檬酸桿菌屬(citrobacterspp.)，例如差異(克氏)檸檬酸桿菌(citrobacterdiversus(koseri))或弗氏檸檬酸桿菌(citrobacterfreundii)；伯納特氏柯克斯氏體(coxiellaburnetii)；愛(ài)德華氏菌屬，例如遲鈍愛(ài)德華氏菌(edwardsiellatarda)；查菲艾利希氏體(ehrlichiachaffeensis)；嚙蝕艾肯菌(eikenellacorrodens)；腸桿菌屬(enterobacterspp.)，例如陰溝腸桿菌(enterobactercloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、成團(tuán)腸桿菌(enterobacteragglomerans)；大腸桿菌(escherichiacoli)；土拉文氏桿菌(francisellatularensis)；細(xì)梭菌屬(fusobacteriumspp.)；嗜血桿菌屬(haemophilusspp.)，例如流行性感冒嗜血桿菌(haemophilusinfluenzae)(β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性及陰性)或杜氏嗜血桿菌(haemophilusducreyi)；幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori)；金格桿菌(kingellakingae)；克留氏菌屬(klebsiellaspp.)，例如產(chǎn)酸克留氏菌(klebsiellaoxytoca)、克留氏肺炎桿菌(包括編碼超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(下文中“esbl”)、碳青霉烯酶(kpc)、頭孢噻肟酶-慕尼黑(cefotaximase-munich)(ctx-m)、金屬β-內(nèi)酰胺酶及ampc型β-內(nèi)酰胺酶且賦予對(duì)目前可用頭孢菌素、頭霉素類(cephamycins)、碳青霉烯、β-內(nèi)酰胺及β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合的抗性的那些)、鼻硬結(jié)克留氏菌(klebsiellarhinoscleromatis)或臭鼻克留氏菌(klebsiellaozaenae)；呼吸道病菌(legionellapneumophila)；溶血性曼氏桿菌(mannheimiahaemolyticus)；卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)(β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性及陰性)；摩根氏桿菌(morganellamorganii)；奈瑟氏球菌屬(neisseriaspp.)，例如淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)或腦膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)；巴氏桿菌屬(pasteurellaspp.)，例如敗血性巴氏桿菌(pasteurellamultocida)；類志賀鄰單胞菌(plesiomonasshigelloides)；吡咯單胞菌屬(porphyromonasspp.)，例如不解糖吡咯單胞菌(porphyromonasasaccharolytica)；普雷沃菌屬(prevotellaspp.)，例如人體普雷沃菌(prevotellacorporis)、中間普雷沃菌(prevotellaintermedia)或牙髓普雷沃菌(prevotellaendodontalis)；變形桿菌屬(proteusspp.)，例如雷特格氏變形桿菌(proteusmirabilis)、普通變形桿菌(proteusvulgaris)、彭氏變形桿菌(proteuspenneri)或產(chǎn)黏變形桿菌(proteusmyxofaciens)；不解糖吡咯單胞菌；類志賀鄰單胞菌；普羅威登斯菌屬(providenciaspp.)，例如斯氏普羅威登斯菌(providenciastuartii)、雷極普羅威登斯菌(providenciarettgeri)或產(chǎn)堿普羅威登斯菌(providenciaalcalifaciens)；假單胞菌屬(pseudomonasspp.)，例如銅綠假單胞菌(包括頭孢他啶(ceftazidime)-、頭孢匹羅(cefpirome)-及頭孢吡肟(cefepime)抗性銅綠假單胞菌、碳青霉烯抗性銅綠假單胞菌或喹諾酮抗性銅綠假單胞菌)或熒光假單胞菌(pseudomonasfluorescens)；蒲氏立克次體(ricketsiaprowazekii)；沙門氏桿菌屬(salmonellaspp.)，例如傷寒沙門氏桿菌(salmonellatyphi)或副傷寒沙門氏桿菌(salmonellaparatyphi)；黏質(zhì)沙雷氏菌(serratiamarcescens)；志賀桿菌屬(shigellaspp.)，例如弗氏志賀桿菌(shigellaflexneri)、鮑氏志賀桿菌(shigellaboydii)、宋內(nèi)氏志賀桿菌(shigellasonnei)或痢疾志賀桿菌(shigelladysenteriae)；念珠狀鏈桿菌(streptobacillusmoniliformis)；嗜麥芽窄食單胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)；螺旋體屬(treponemaspp.)；弧菌屬(vibriospp.)，例如霍亂弧菌(vibriocholerae)、副溶血性弧菌(vibrioparahaemolyticus)、創(chuàng)傷弧菌(vibriovulnificus)、溶藻弧菌(vibrioalginolyticus)；耶氏桿菌屬(yersiniaspp.)，例如小腸大腸炎耶氏桿菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(yersiniapestis)或假性結(jié)核病耶氏桿菌(yersiniapseudotuberculosis)。
因此，本發(fā)明的式i化合物可用于治療各種由發(fā)酵性或非發(fā)酵性革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染、尤其諸如以下等感染：院內(nèi)肺炎(與呼吸道病菌、流行性感冒嗜血桿菌或肺炎披衣菌的感染相關(guān))；尿路感染；全身性感染(菌血癥及敗血癥)；皮膚及軟組織感染(包括灼傷患者)；外科感染；腹內(nèi)感染；肺感染(包括在患有囊性纖維化的患者中的那些)；幽門螺旋桿菌(及諸如消化性潰瘍疾病、胃癌發(fā)生等相關(guān)胃并發(fā)癥的緩解)；心內(nèi)膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；與流行性感冒嗜血桿菌或卡他莫拉菌的感染相關(guān)的中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與溶血性放線桿菌(actinobacillushaemolyticum)的感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及腎小球性腎炎；與沙眼披衣菌、杜氏嗜血桿菌、梅毒螺旋體(treponemapallidum)、解脲支原體(ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌的感染相關(guān)的性傳染?。慌c回歸熱疏螺旋體(borreliarecurrentis)的感染相關(guān)的全身性發(fā)熱性綜合征；與伯氏疏螺旋體的感染相關(guān)的萊姆病(lymedisease)；與沙眼披衣菌、淋病奈瑟氏球菌或流行性感冒嗜血桿菌的感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎；與空腸曲桿菌的感染相關(guān)的腸胃炎；與百日咳包臺(tái)拉菌的感染相關(guān)的持續(xù)咳嗽及與類桿菌屬的感染相關(guān)的氣性壞疽?？筛鶕?jù)本發(fā)明方法治療或預(yù)防的其他細(xì)菌感染及與該等感染相關(guān)的病癥參見j.p.sanford等人，“thesanfordguidetoantimicrobialtherapy”,第26版,(antimicrobialtherapy公司，1996)。
先前列表的感染及病原體應(yīng)理解為僅作為實(shí)例且決不具有限制性。
因此，本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可用于制備用以預(yù)防或治療細(xì)菌感染、特定而言用于預(yù)防或治療由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其由多重抗藥性革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療。
因此，本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可尤其用于制備用以預(yù)防或治療由選自由以下組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療：伯克霍德氏菌屬(例如洋蔥伯克霍德氏菌)、檸檬酸桿菌屬、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)酸克留氏菌、克留氏肺炎桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌(特別地用于預(yù)防或治療由大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌或綠膿桿菌引起的細(xì)菌感染，且特定而言用于預(yù)防或治療由抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗藥性克留氏肺炎桿菌介導(dǎo)的細(xì)菌感染)。
本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可更尤其地用于制備用以預(yù)防或治療由選自由以下組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療：檸檬酸桿菌屬、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)酸克留氏菌、克留氏肺炎桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌及綠膿桿菌(特別地由選自由克留氏肺炎桿菌及綠膿桿菌組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染，且特定而言由綠膿桿菌引起的細(xì)菌感染)。
因此，本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可尤其用于制備用以預(yù)防或治療選自以下的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療：尿路感染、全身性感染(例如菌血癥及敗血癥)、皮膚及軟組織感染(包括灼傷患者)、外科感染；腹內(nèi)感染及肺感染(包括在患有囊性纖維化的患者中的那些)。
本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可更尤其用于制備用以預(yù)防或治療選自尿路感染、腹內(nèi)感染及肺感染(包括在患有囊性纖維化的患者中的那些)的細(xì)菌感染、且特定而言用于預(yù)防或治療選自尿路感染及腹內(nèi)感染的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療。
此外，本發(fā)明式i化合物展示固有抗菌性且具有改良革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜對(duì)其他抗菌劑的滲透性的能力。其與另一抗菌劑的組合使用可提供一些其他優(yōu)勢(shì)，例如由所用劑量較低或治療時(shí)間更短導(dǎo)致藥物副效應(yīng)降低，感染治愈更快速?gòu)亩s短住院，受控病原體的光譜增加，及發(fā)展出對(duì)抗生素的抗性的發(fā)生率降低。與本發(fā)明式i化合物組合使用的抗菌劑將選自由以下組成的群：青霉素抗生素(例如氨芐青霉素(ampicillin)、呱拉西林(piperacillin)、青霉素g、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、頭孢菌素抗生素(例如頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻甲羧肟(cefatazidime)、頭孢吡肟、頭孢噻肟(cefotaxime))、碳青霉烯抗生素(例如亞胺培南或美羅培南(meropenem))、單內(nèi)酰胺抗生素(例如胺曲南(aztreonam)或卡蘆莫南(carumonam))、氟喹啉酮抗生素(例如環(huán)丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如紅霉素(erythromycin)或疊氮紅霉素(azithromycin))、氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星(amikacin)、慶大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))、糖肽抗生素(例如萬(wàn)古霉素(vancomycin)或替考拉寧(teicoplanin))、四環(huán)素抗生素(例如四環(huán)素、氧基四環(huán)素、多西環(huán)素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)或替加環(huán)素(tigecycline))及雷奈佐利(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、泰拉萬(wàn)星(telavancin)、達(dá)托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，與本發(fā)明式i化合物組合使用的抗菌劑將選自由萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素及利福平組成的群。
本發(fā)明式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽此外可用于制備用以預(yù)防或治療(且尤其治療)由以下引起的感染的醫(yī)藥且適于該預(yù)防或治療：如由美國(guó)疾病控制中心(uscenterfordiseasecontrol)列示的生物威脅革蘭氏陰性細(xì)菌病原體(該等生物威脅細(xì)菌病原體的列表可參見網(wǎng)頁(yè)http://www.selectagents.gov/select％20agents％20and％20toxins％20list.html)，且特定而言選自由以下組成的群的革蘭氏陰性病原體：鼠疫耶氏桿菌、土拉文氏桿菌(兔熱病)、類鼻疽伯克霍德氏菌及馬鼻疽伯克霍德氏菌。
因此，本發(fā)明的一方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制造用以預(yù)防或治療細(xì)菌感染(特定而言先前提及的由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其由多重抗藥性革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染中的一者)的醫(yī)藥。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染(特定而言用于預(yù)防或治療先前提及的由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其由多重抗藥性革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染中的一者)。本發(fā)明的又一方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其作為醫(yī)藥。本發(fā)明的再一方面是關(guān)于醫(yī)藥組合物，其含有作為活性成分的根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及至少一種治療上惰性的賦形劑。
如同在人類中，亦可在其他物種(例如豬、反芻動(dòng)物、馬、狗、貓及家禽)中使用式i化合物(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)治療細(xì)菌感染。
本發(fā)明亦是關(guān)于式i化合物的藥理上可接受的鹽及組合物及調(diào)配物。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種作為活性劑的式i化合物(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他習(xí)知抗生素。
式i化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽可以供經(jīng)腸或非經(jīng)腸施用的(例如)醫(yī)藥組合物的形式用作醫(yī)藥。
醫(yī)藥組合物的制造可以本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟習(xí)的方式(參見例如remington，thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])藉由將所述式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽(視情況與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)連同適宜、無(wú)毒、惰性、治療兼容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑(galenical)施用形式來(lái)達(dá)成。
本發(fā)明的另一方面是關(guān)于預(yù)防或治療患者的革蘭氏陰性細(xì)菌感染的方法，其包含向該患者施用醫(yī)藥活性量的根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。因此，本發(fā)明提供的方法用于預(yù)防或治療患者的由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染(特別地用于預(yù)防或治療由大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌或綠膿桿菌引起的細(xì)菌感染，且特定而言用于預(yù)防或治療由抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗藥性克留氏肺炎桿菌引起的細(xì)菌感染)，其包含向患者施用醫(yī)藥上活性量的根據(jù)實(shí)施例1)至17)中的一實(shí)施例的式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明的式i化合物亦可用于清潔目的，例如，自外科儀器、導(dǎo)管及人工移植物移除病原性微生物及細(xì)菌或獲得無(wú)菌室或區(qū)域。出于該等目的，式i化合物可含于溶液或噴霧調(diào)配物中。
因此，本發(fā)明是關(guān)于如實(shí)施例1)中所定義或考慮到其相應(yīng)依賴性進(jìn)一步受實(shí)施例2)至17)中任一實(shí)施例的特征限制的式i化合物，且是關(guān)于其醫(yī)藥上可接受的鹽。其進(jìn)一步是關(guān)于該等化合物作為醫(yī)藥、尤其用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染、特定而言用于預(yù)防或治療由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染(特別地用于預(yù)防或治療由大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌或綠膿桿菌引起的細(xì)菌感染，且特定而言用于預(yù)防或治療由克留氏肺炎桿菌抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗藥性細(xì)菌引起的細(xì)菌感染)的用途。因此，以下與根據(jù)實(shí)施例1)的式i化合物相關(guān)的實(shí)施例是可能的，且意欲呈個(gè)別化形式，并以個(gè)別化形式具體揭示于此：
1、2+1、3+2+1、4+2+1、5+4+2+1、6+2+1、7+6+2+1、8+1、9+8+1、10+9+8+1、11+1、12+1、13+1、13+2+1、13+3+2+1、13+4+2+1、13+5+4+2+1、13+6+2+1、13+7+6+2+1、13+8+1、13+9+8+1、13+10+9+8+1、13+11+1及13+12+1。
在以上列表中，數(shù)字是指根據(jù)上文所提供編號(hào)的實(shí)施例，而“+”指示與另一實(shí)施例的依賴性。不同個(gè)別化實(shí)施例是藉由頓號(hào)來(lái)隔開。換言之，例如，“4+2+1”是指實(shí)施例4)相依于實(shí)施例2)，該實(shí)施例2)相依于實(shí)施例1)，即實(shí)施例“4+2+1”對(duì)應(yīng)于進(jìn)一步受實(shí)施例2)及4)的特征限制的實(shí)施例1)。
式i化合物可根據(jù)本發(fā)明使用下文所闡述的程序來(lái)制造。
式i化合物的制備
縮寫：
在整個(gè)說(shuō)明書及實(shí)例中使用以下縮寫：
ac乙?；?/p>
acoh乙酸
aq.水性
boc叔丁氧基羰基
cc硅膠上的管柱層析法
cipro環(huán)丙沙星
cy環(huán)己基
dad二極管陣列檢測(cè)
dba二亞芐基丙酮
dcc二環(huán)己基碳化二亞胺
dcm二氯甲烷
dea二乙胺
dibah二異丁基氫化鋁
dipea二異丙基乙基胺
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亞砜
ea乙酸乙酯
edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
elsd蒸發(fā)光散射檢測(cè)器
esi電噴霧電離
et乙基
et2o二乙醚
etoh乙醇
h小時(shí)
hatu六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓
hept庚烷
hex己烷
hobt羥基苯并三唑
hplc高效液相層析
it內(nèi)部溫度
lc-ms液相層析-質(zhì)譜
me甲基
mecn乙腈
meoh甲醇
min分鐘
ms質(zhì)譜
ms甲烷磺?；?mesyl)
nbsn-溴琥珀酰亞胺
n-buli正丁基鋰
nmr核磁共振
org.有機(jī)
pd/c碳載鈀
pe石油醚
peppsitm-ipr[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(ii)
ph苯基
制備型hplc制備型hplc
pyr吡啶
quant.定量產(chǎn)率
q-phos1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂鐵
rt室溫
sat.飽和
sk-cc01-a2’-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(ii)二降莰基膦絡(luò)合物
s-phos2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯(lián)苯
tbaf四-正丁基氟化銨
tbdps叔丁基二苯基硅烷基
tbme叔丁基甲基醚
tbu叔丁基
tea三乙胺
tf三氟甲基磺?；?triflyl)
tfa三氟乙酸
thf四氫呋喃
thp四氫吡喃基
thpo-nh2o-(四氫吡喃-2-基)羥基胺
tmse2-(三甲基硅烷基)乙基
tr滯留時(shí)間
ts對(duì)甲苯磺酰基
一般反應(yīng)技術(shù)：
一般反應(yīng)技術(shù)1(移除異羥肟酸保護(hù)基團(tuán))：
如以下移除異羥肟酸酯衍生物(conhor)的保護(hù)基團(tuán)r：
-當(dāng)r是thp、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tbu、cootbu或cotbu時(shí)：藉由在0℃與室溫之間于諸如dcm、二噁烷、et2o或meoh等有機(jī)溶劑中用(例如)tfa或hcl的酸處理或藉由在室溫與80℃之間于etoh中用對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓處理；
-當(dāng)r是三苯甲基時(shí)：藉由用于諸如meoh或dcm等有機(jī)溶劑中稀釋的諸如檸檬酸或hcl等酸處理；
-當(dāng)r是芐基時(shí)：藉由使用一般反應(yīng)技術(shù)5氫解；
-當(dāng)r是tmse時(shí)：藉由使用諸如bf3.合乙醚絡(luò)合物等氟離子源于mecn中在0℃下、使用tbaf于thf中在0℃與+40℃之間，或使用hf于mecn或水中在0℃與+40℃之間，或使用諸如acoh于thf/meoh中或hcl于meoh中等酸性條件；
-當(dāng)r是烯丙基時(shí)：藉由在存在k2co3或諸如雙甲酮、嗎啉或三丁基氫化錫等捕獲劑的情況下于諸如meoh等溶劑中用pd(pph3)4處理；
-當(dāng)r是come時(shí)：藉由用于諸如meoh等溶劑中稀釋的naoh或na2co3處理。
移除異羥肟酸保護(hù)基團(tuán)的其他一般方法闡述于t.w.greene及p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版(1999),23-147(出版商：johnwileyandsons公司，newyork,n.y.)中。
一般反應(yīng)技術(shù)2(酰胺偶合)：
在-20℃與60℃之間使該羧酸與羥基胺衍生物在存在諸如dcc、edc、hobt、正丙基磷酸環(huán)酐、hatu或二-(n-琥珀酰亞胺基)-碳酸鹽等活性劑的情況下于諸如dcm、mecn或dmf等無(wú)水非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)(參見g.benz的comprehensiveorganicsynthesis,b.m.trost、i.fleming編輯；pergamonpress:newyork(1991),第6卷,第381頁(yè))。另一選擇為，可藉由在-20℃與60℃之間與純凈草酰氯或亞硫酰氯或在如dcm的溶劑中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)?；葋?lái)使該羧酸活化。其他活性劑可參見r.c.larock,comprehensiveorganictransformations.aguidetofunctionalgrouppreparations,第2版(1999),sectionnitriles,carboxylicacidsandderivatives,第1941頁(yè)至第1949頁(yè)(wiley-vc；newyork,chichester,weinheim,brisbane,singapore,toronto)。
一般反應(yīng)技術(shù)3(鈴木偶合(suzukicoupling))：
使芳香族鹵化物(通常溴化物)與所需要的硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如頻哪醇酯)在20℃與120℃之間于諸如甲苯、thf、二噁烷、dme或dmf等溶劑中通常在存在水(20％至50％)的情況下在存在鈀催化劑及諸如k2co3、cs2co3、k3po4、tbuona或tbuok等堿的情況下反應(yīng)。典型鈀催化劑的實(shí)例是三芳基膦鈀絡(luò)合物，例如pd(pph3)4。該等催化劑亦可自常見鈀源(例如pd(oac)2或pd2(dba)3)及配體(例如三烷基膦(例如pcy3或p(tbu)3)、二烷基膦基聯(lián)苯(例如s-pho)或二茂鐵基膦(例如q-pho))原位制得。另一選擇為，可使用基于鈀環(huán)(例如sk-cc01-a)或n-雜環(huán)碳烯絡(luò)合物(例如peppsitm-ipr)的市售預(yù)催化劑。亦可藉由使用相應(yīng)芳族三氟甲磺酸酯實(shí)施該反應(yīng)。該反應(yīng)的其他變化形式是闡述于miyaura及suzuki,chem.rev.(1995),95,2457-2483、bellina等人，synthesis(2004),2419-2440、mauger及mignani,aldrichimicaacta(2006),39,17-24、kantchev等人，aldrichimicaacta(2006),39,97-111、fu,acc.chem.res.(2008),41,1555-1564及其中引用的參考文獻(xiàn)中。
一般反應(yīng)技術(shù)4(sonogashira偶合)：
在20℃至100℃之間使炔烴衍生物與相應(yīng)溴衍生物使用催化量的鈀鹽、諸如tea等有機(jī)堿及催化量的銅衍生物(通常碘化銅)于諸如dmf等溶劑中反應(yīng)(參見sonogashira,k.的metal-catalyzedreactions,diederich,f.、stang,p.j.編輯；wiley-vch,newyork(1998))。
一般反應(yīng)技術(shù)5(芐基保護(hù)基團(tuán)的氫解)：
在氫氣氛下在存在諸如pd/c或pto2或雷氏鎳(raneyni)等貴金屬催化劑的情況下裂解溶解于諸如meoh、ea或thf等溶劑中的經(jīng)芐基保護(hù)的異羥肟酸。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，過(guò)濾掉催化劑并在減壓下蒸發(fā)濾液。另一選擇為，藉由使用pd/c及甲酸銨作為氫源進(jìn)行催化轉(zhuǎn)移氫化來(lái)實(shí)施該還原。
一般反應(yīng)技術(shù)6(酯至酸的轉(zhuǎn)變)：
當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)侵辨溚榛鶗r(shí)，通常在0℃與80℃之間藉由在水-二噁烷或水–thf混合物中用堿金屬氫氧化物(例如lioh、koh或naoh)處理實(shí)施水解。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)莟bu時(shí)，亦可在純凈tfa或于諸如乙醚或thf等有機(jī)溶劑中稀釋的tfa或hcl中實(shí)施水解。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)窍┍鶗r(shí)，在0℃與50℃之間在諸如thf等溶劑中在存在四(三苯基膦)鈀(0)的情況下在存在諸如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫等烯丙基陽(yáng)離子捕獲劑的情況下實(shí)施反應(yīng)。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)瞧S基時(shí)，在氫下在諸如meoh、thf或ea等溶劑中在存在諸如pd/c等貴金屬催化劑的情況下實(shí)施反應(yīng)。引入其他酸保護(hù)基團(tuán)的其他策略及移除該等保護(hù)基團(tuán)的一般方法已闡述于t.w.greene及p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版.(1999),369-441(出版商：johnwileyandsons公司，newyork,n.y.)中。
一般反應(yīng)技術(shù)7(醇活化)：
在-30℃與+50℃之間使醇與mscl、tfcl或tscl在存在諸如tea等堿的情況下于諸如pyr、thf或dcm等無(wú)水非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。在三氟甲磺酸酯或甲烷磺酸酯的情形下，亦可使用tf2o或ms2o。
一般反應(yīng)技術(shù)8(溴芳基至相應(yīng)碘芳基的轉(zhuǎn)變)：
可根據(jù)buchwald,s.等人，j.am.chem.soc.2002,124,14844-14845，在介于室溫與100℃之間范圍內(nèi)的溫度下，藉由芳香族finkelstein反應(yīng)，使用過(guò)量的nai在存在催化量的cui及反式-n,n’-二甲基環(huán)己烷二胺的情況下于諸如甲苯或二噁烷等溶劑中，使溴芳基衍生物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)碘芳基衍生物。另一選擇為，可在微波爐中在150℃下實(shí)施反應(yīng)。
一般制備方法：
式i化合物的制備：
可藉由下文給出的方法、藉由實(shí)例中給出的方法或藉由類似方法來(lái)制造式i化合物。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但該等條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員藉由常規(guī)優(yōu)化程序來(lái)確定。
下文各部分闡述用于制備式i化合物的一般方法。若未另外說(shuō)明，則一般基團(tuán)r1、m、ma、mb、a、r1a、r2a、r3a及r1b是針對(duì)式i所定義。參考下文通篇重復(fù)使用的一般合成方法且于上文標(biāo)題為“一般反應(yīng)技術(shù)”的部分中進(jìn)行闡述。在一些情況中，某些一般基團(tuán)可能與闡釋于下述程序及方案中的組裝不兼容，且因此將需要使用保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的使用為業(yè)內(nèi)所熟知(例如，參見t.w.greene及p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版.(1999),wiley-interscience)。
式i化合物可藉由使用一般反應(yīng)技術(shù)1使式ii化合物去保護(hù)來(lái)獲得
其中r1具有與式i中相同的含義且pg代表thp、tmse、芐基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tbu、乙酰基、cootbu或cotbu。亦可用外消旋材料實(shí)施該反應(yīng)且亦可藉由手性hplc分離來(lái)獲得(r)鏡像異構(gòu)體。
若需要，可使用標(biāo)準(zhǔn)方法將由此獲得的式i化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，且特別地轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥上可接受的鹽。
此外，每當(dāng)式i化合物是以鏡像異構(gòu)體的混合物形式獲得時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離該等鏡像異構(gòu)體，例如藉由非鏡像異構(gòu)體鹽的形成及分離或藉由在諸如regiswhelk-o1(r,r)(10μm)管柱、daicelchiralcelod-h(5μm至10μm)管柱或daicelchiralpakia(10μm)或ad-h(5μm)管柱等手性固定相上進(jìn)行hplc。手性hplc的典型條件是洗脫液a(etoh，在存在或不存在諸如tfa或二乙胺等胺的情況下)及洗脫液b(己烷)的等梯度混合物、以0.8ml/min至150ml/min的流速。
式ii化合物的制備：
式ii化合物可藉由以下來(lái)獲得：
a)使式iii化合物
其中r1具有與式i中相同的含義；與式iv化合物
h2n-opg
iv
其中pg具有與式ii中相同的含義；使用一般反應(yīng)技術(shù)2反應(yīng)(亦可用式iii外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體)，其中可在實(shí)施該反應(yīng)之前保護(hù)r1中所存在的可與一般反應(yīng)技術(shù)2中所提及的偶合條件不兼容的官能團(tuán)(例如氨基或羥基)(分別如氨基甲酸酯或thp/硅烷基醚)并在實(shí)施該反應(yīng)后去保護(hù)；或
b)使式v的硼衍生物
其中r1a、r2a及r3a分別具有與式i中相同的含義，a代表鍵且d1及d2代表h、(c1-c4)烷基(例如甲基或乙基)或d1及d2一起代表ch2c(me)2ch2或c(me)2c(me)2；與式vi化合物
其中xa代表鹵素，例如溴或碘，且pg具有與式ii中相同的含義；使用一般反應(yīng)技術(shù)3反應(yīng)(亦可用式vi外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體)；或
c)使式vii化合物
其中r1a、r2a及r3a分別具有與式i中相同的含義；與如上文部分b)中所定義的式vi化合物，其中xa代表碘；使用一般反應(yīng)技術(shù)4反應(yīng)(亦可用式vi外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體)；或
d)使式viii化合物
其中r1a、r2a及r3a分別具有與式i中相同的含義且xb代表碘或溴(且較佳碘)；與式via化合物
其中xa代表乙炔基且pg具有與式ii中相同的含義；使用一般反應(yīng)技術(shù)4反應(yīng)(亦可用式via外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體)；或
e)使式ix化合物
其中r1b具有與式i中相同的含義且xc代表碘或溴；與如上文部分d)中所定義的式via化合物使用一般反應(yīng)技術(shù)4反應(yīng)(亦可用式via外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體)。
式iii、iv、v、vi、via、vii、viii及ix的合成中間體的制備：
式iii化合物：
式iii化合物可如下文反應(yīng)圖1中所概述來(lái)制備。
在反應(yīng)圖1中，r1具有與式i中相同的含義，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或芐基且r’代表ch3、cf3或甲苯基。亦可用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)且可在任何步驟(若適宜)處藉由手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)7將式i-1的醇轉(zhuǎn)變成式i-2化合物?？墒故絠-2化合物與式i-3的2-(甲基磺酰基)乙酸酯衍生物在存在nah的情況下反應(yīng)、接著在存在nah的情況下用mei進(jìn)行烷基化，或直接與式i-4的2-(甲基磺酰基)丙酸酯衍生物在存在nah的情況下反應(yīng)，從而提供式i-5化合物。使用一般反應(yīng)技術(shù)6將式i-5化合物轉(zhuǎn)變成式iii的羧酸衍生物。
式iv化合物：
式iv化合物市面有售(pg＝thp、tbu、cootbu、bn、tmse、tr、ac、mom或烯丙基)或可根據(jù)wo2010/060785(pg＝(2-甲基丙氧基)乙基)或marmer及maerker,j.org.chem.(1972),37,3520-3523(pg＝cotbu)制備。
式v化合物：
其中a是鍵且d1及d2各自代表h或(c1-c4)烷基的式v化合物市面有售或可根據(jù)sleveland等人，organicprocessresearch&development(2012),16,1121-1130自三((c1-c2)烷基)硼酸鹽及相應(yīng)市售溴衍生物起始制備(視情況接著進(jìn)行酸性水解)。其中a代表鍵且d1及d2一起代表ch2c(me)2ch2或c(me)2c(me)2的式v化合物市面有售或可根據(jù)wo2012/093809自雙(戊酰)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環(huán)己烷(皆市面有售)起始用式viii的相應(yīng)市售溴衍生物制備。
式vi及via的化合物：
式vi及via的化合物可如下文反應(yīng)圖2中所概述來(lái)制備。
在反應(yīng)圖2中，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或芐基，xa代表碘、溴或乙炔基且pg具有與式ii中相同的含義。亦可用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)且可在任何步驟(若適宜)處藉由手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)6將式ii-1衍生物轉(zhuǎn)變成式ii-2的羧酸衍生物且進(jìn)一步使用一般反應(yīng)技術(shù)2與式iv化合物反應(yīng)，從而提供式vi(xa＝碘或溴)或via(xa＝乙炔基)的化合物。可使用一般反應(yīng)技術(shù)8將其中xa代表溴的式vi衍生物轉(zhuǎn)變成其中xa代表碘的相應(yīng)衍生物?？墒褂靡话惴磻?yīng)技術(shù)4使其中xa代表碘的式vi所得化合物與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)，接著用諸如k2co3等無(wú)機(jī)堿于諸如meoh等適當(dāng)醇性溶劑中處理或用tbaf于thf中處理，從而提供式via衍生物。
式vii化合物：
式vii化合物市面有售或可如下文反應(yīng)圖3中所概述來(lái)制備。
在反應(yīng)圖3中，r1a、r2a及r3a分別具有與式i中相同的含義，且xb代表鹵素，例如溴或碘。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)8將其中xb代表溴的式viii衍生物轉(zhuǎn)變成其中xb代表碘的相應(yīng)衍生物?？墒褂靡话惴磻?yīng)技術(shù)4使其中xb代表碘的式viii所得化合物與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)，接著用諸如k2co3等無(wú)機(jī)堿于諸如meoh等適當(dāng)醇性溶劑中處理或用tbaf于thf中處理，從而提供式vii衍生物。
式viii化合物：
其中xb代表溴的式viii化合物市面有售或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式ix化合物：
其中xc代表碘的式ix化合物可自其中xc是h的相應(yīng)化合物藉由用碘在存在諸如koh等無(wú)機(jī)堿的情況下處理來(lái)制備。其中xc代表溴的式ix化合物可藉由使其中xc是h的相應(yīng)化合物與nbs在存在硝酸銀的情況下于諸如丙酮或乙腈等溶劑中反應(yīng)來(lái)制備。
其他合成中間體及起始材料：
其中xa代表溴的式ii-1化合物可如下文反應(yīng)圖4中所概述來(lái)制備。
在反應(yīng)圖4中，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或芐基，r’代表ch3、cf3或甲苯基且xa代表溴。亦可用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)且可在任何步驟(若適宜)處藉由手性hplc分離來(lái)獲得(r)-鏡像異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)7將式iv-1醇轉(zhuǎn)變成式iv-2衍生物。然后可使式iv-2化合物與式iv-3化合物在存在nah的情況下反應(yīng)，從而提供其中xa代表溴的式ii-1化合物。
其中xa代表乙炔基的式ii-1化合物可應(yīng)用第一一般反應(yīng)技術(shù)8自其中xa代表溴的式ii-1化合物制備?？墒褂靡话惴磻?yīng)技術(shù)4使其中xa代表碘的式ii-1所得化合物與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)，接著用諸如k2co3等無(wú)機(jī)堿于諸如meoh等適當(dāng)醇性溶劑中處理或用tbaf于thf中處理。
其中xa代表溴的式iv-1化合物市面有售或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
其中r1具有與式i中相同的含義的式i-1化合物可使用一般反應(yīng)技術(shù)3或4及如先前所述式v、vii、viii或ix的適當(dāng)化合物自其中xa代表溴、碘或乙炔基的式iv-1化合物制備。其中xa代表碘的式iv-1化合物可使用一般反應(yīng)技術(shù)8自其中xa代表溴的市售式iv-1化合物制備。可使用一般反應(yīng)技術(shù)4使所得碘衍生物與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)，接著用諸如k2co3等無(wú)機(jī)堿于諸如meoh等適當(dāng)醇性溶劑中處理或用tbaf于thf中處理，從而提供其中xa代表乙炔基的式iv-1化合物。
式i-3、i-4及iv-3的化合物市面有售或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
本發(fā)明的特定實(shí)施例闡述于以下實(shí)例中，該等實(shí)例用于更詳細(xì)地闡釋本發(fā)明而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例
所有溫度皆以℃表示。除非另有說(shuō)明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
使用brunschwig60a硅膠(0.032-0.63mm)或使用iscocombiflash系統(tǒng)及預(yù)充填的sio2筒實(shí)施cc，用hept-ea或dcm-meoh混合物并用適當(dāng)梯度實(shí)施洗脫。當(dāng)化合物含有酸官能基時(shí)，將1％acoh添加至洗脫液中。當(dāng)化合物含有堿性官能基時(shí)，將25％nh4oh水溶液添加至洗脫液中。
藉由1hnmr表征化合物?；瘜W(xué)位移δ是相對(duì)于所用溶劑以ppm來(lái)給出；多重性：s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝寬峰；偶合常數(shù)j是以hz來(lái)給出。
分析型lc-ms數(shù)據(jù)已使用以下相應(yīng)條件獲得：
○管柱：zorbaxsb-aq,30.5μm,4.6×50mm。
○注射體積：1μl；
○管柱烘箱溫度：40℃；
○檢測(cè)：uv210nm，elsd及ms；
○ms電離模式：esi+；
○洗脫液：a：h2o+0.04％tfa；及b：mecn；
○流速：40.5ml/min；
○梯度：5％b至95％b(0.0min至1.0min)，95％b(1.0min至1.45min)。
針對(duì)每一測(cè)試化合物的相應(yīng)[m+h+]峰給出的小數(shù)字?jǐn)?shù)取決于實(shí)際使用的lc-ms裝置的精確度。
使用以下相應(yīng)條件在gilsonhplc系統(tǒng)上實(shí)施制備型hplc純化，該系統(tǒng)配備有g(shù)ilson215自動(dòng)進(jìn)樣器、gilson333/334泵、dionexmsqplus檢測(cè)器系統(tǒng)及dionexuvd340u(或dionexdad-3000)uv檢測(cè)器：
●方法1：
○管柱：watersatlantist3obd,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脫液：a：h2o+0.1％hcooh；b：mecn+0.1％hcooh；
○梯度：90％a至5％a(0.0min至4.0min)，5％a(4.0min至6.0min)。
●方法2：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脫液：a：h2o+0.1％hcooh；b：mecn+0.1％hcooh；
○梯度：70％a至5％a(0.0min至30.5min)，5％a(30.5min至6.0min)。
●方法3：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脫液：a：h2o+0.5％nh4oh25％水溶液；b：mecn；
○梯度：90％a至5％a(0.0min至4.0min)，5％a(4.0min至6.0min)。
此外，使用下文條件實(shí)施半制備型手性hplc。
半制備型手性hplc方法a：
在daicelchiralpakia管柱(20×250mm,5μm)上使用相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中的括號(hào)間所示的洗脫液混合物、流速及檢測(cè)條件實(shí)施半制備型手性hplc。藉由在daicelchiralpakia管柱(4.6×250mm,5μm)上使用相同洗脫液混合物以及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中的括號(hào)間所示的流速進(jìn)行分析樣品的洗脫來(lái)獲得滯留時(shí)間。
半制備型手性hplc方法b：
在daicelchiralpakay-h管柱(20×250mm,5μm)上使用相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中的括號(hào)間所示的洗脫液混合物、流速及檢測(cè)條件實(shí)施半制備型手性hplc。藉由在daicelchiralpakay-h管柱(4.6×250mm,5μm)上使用相同洗脫液混合物以及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中的括號(hào)間所示的流速進(jìn)行分析樣品的洗脫來(lái)獲得滯留時(shí)間。
制備：
制備a：外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
a.i.甲烷磺酸2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酯：
向2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙醇(10.2g,39.5mmol，如us2004/224953中所制備)存于dcm(80ml)中的冰凍溶液中逐滴添加tea(11.7ml,84.2mmol)及mscl(5.64ml,72.5mmol)。在0℃下將該混合物攪拌10min。將該混合物用nahco3飽和溶液(100ml)稀釋，用dcm(100ml)萃取，并將有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥，從而提供呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(12g，90％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.39(d,j＝1.8hz,1h)；7.91(d,j＝8.7hz,1h)；7.66(dd,j＝1.8,8.7hz,1h)；4.66(t,j＝6.1hz,3h)；3.57(t,j＝6.1hz,3h)。
對(duì)于c10h10no3brs2，ms(esi,m/z)：335.9[m+h+]；tr＝0.82min。
a.ii.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
向2-(甲基磺?；?丙酸乙酯(4.3g,23.7mmol,商業(yè))存于dmf(26ml)中的溶液中逐份添加nah(0.9g,22.5mmol)。在0℃下將該混合物攪拌15min并使其達(dá)到10℃。然后，逐滴添加中間體a.i(7.58g,22.5mmol)存于dmf(26ml)中的溶液。在10℃下將該混合物攪拌30min。添加ea(100ml)并將該混合物傾倒至10％nahso4水溶液(100ml)中。然后將有機(jī)層用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(5.46g，58％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重疊m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
對(duì)于c15h18no4brs22，ms(esi,m/z)：422.0[m+h+]；tr＝0.89min。
a.iii.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸鋰鹽：
向中間體a.ii(6.93g,16.4mmol)存于meoh(34ml)及thf(34ml)中的溶液中添加lioh.h2o(1.461g,34.8mmol)存于水(17ml)中的溶液。在50℃下將該混合物攪拌1h。將該混合物濃縮至干燥并干燥至恒定重量，從而提供呈黃色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(8.28g，定量產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.34(d,j＝2hz,1h)；7.87(d,j＝8.7hz,1h)；7.62(dd,j＝2.0,8.7hz,1h)；3.13-3.20(m,2h)；3.08(s,3h)；2.50-2.58(m,1h)；2.06-2.18(m,1h)；1.40(s,3h)。
對(duì)于c13h15no4brs2，ms(esi,m/z)：391.9[m+h+]；tr＝0.76min。
a.iv.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體a.iii(6.83g,17.4mmol)存于dmf(68ml)中的溶液中添加o-(四氫-2h-吡喃-2-基)羥基胺(6.12g,52.2mmol)、edc(10.02g,52.2mmol)、hobt.h2o(7.05g,52.2mmol)及tea(7.39ml,53.1mmol)。在30℃下將其攪拌過(guò)夜。將該混合物濃縮至干燥并稀釋于ea中。將有機(jī)相用nahco3飽和水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈黃色泡狀物的標(biāo)題化合物(5.92g，69％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.39(s,1h)；8.37(d,j＝1.7hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.96(d,j＝2.0hz,1h)；3.98-4.11(m,2h)；3.45-3.54(m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.91-3.04(重疊m,1h)；2.68-2.84(m,1h)；2.19-2.33(m,1h)；1.47-1.65(m,9h)。
對(duì)于c18h23n2o5brs2，ms(esi,m/z)：491.4[m+h+]；tr＝0.84min。
制備b：外消旋-2-(甲基磺?；?丙酸叔丁酯：
在室溫下并以一份向甲烷亞磺酸鈉(6.20g,57.7mmol)存于叔丁醇(50ml)中的懸浮液中添加2-溴丙酸叔丁酯(8.6ml,52mmol)。使該混合物回流過(guò)夜。在室溫下冷卻該混合物并在減壓下移除溶劑。將殘余物吸收于ea(200ml)中，藉助celite過(guò)濾，并用ea(200ml)沖洗墊。將濾液濃縮至干燥，從而提供呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(9.91g，92％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.24(q,j＝7.2hz,1h)；3.11(s,3h)；1.45(s,9h)；1.40(d,j＝7.2hz,3h)。
制備c：外消旋-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁酯：
c.i.4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁酯：
在0℃下并逐份地向制備b的化合物(2.07g,9.94mmol)存于dmf(11ml)中的溶液中添加nah(0.320g,2.75mmol)。在0℃下將該混合物攪拌15min并使其達(dá)到10℃。逐滴添加中間體a.i.(0.980g,2.91mmol)存于dmf(4ml)中的溶液。在室溫下將該混合物攪拌10min。在真空下移除dmf并將殘余物吸收于水(20ml)及ea(20ml)中。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈黃色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(2g，定量產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.39(d,j＝1.9hz,1h)；7.91(d,j＝8.7hz,1h)；7.66(dd,j＝1.9,8.7hz,1h)；3.29-3.39(重疊m,1h)；3.15(s,3h)；2.96-3.07(m,1h)；2.62-2.73(m,1h)；2.29-2.40(m,1h)；1.56(s,3h)；1.45(s,9h)。
對(duì)于c17h22no4brs2，ms(esi,m/z)：450.0[m+h+]；tr＝0.96min。
c.ii.(rs)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁酯：
在室溫下在氮?dú)夥障轮虚g體c.i(0.860g,2.19mmol)、乙炔基三丁基錫烷(0.960g,3.06mmol)及pd(pph3)4(0.845g,0.0732mmol)存于經(jīng)脫氣thf(14ml)中的混合物將攪拌8h。然后將該混合物濃縮至干燥并藉由cc(hept-ea)純化，從而提供呈橙色固體的標(biāo)題化合物(0.205g，24％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.26(d,j＝1.7hz,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.57(dd,j＝1.7,8.5hz,1h)；4.26(s,1h)；3.30-3.40(重疊m,1h)；3.13(s,3h)；2.92-3.07(m,1h)；2.56-2.73(m,1h)；2.24-2.40(m,1h)；1.56(s,3h)；1.45(s,9h)。
對(duì)于c19h23no4s2，ms(esi,m/z)：394.1[m+h+]；tr＝0.93min。
制備d：3-(4-碘苯基)氧雜環(huán)丁-3-胺鹽酸鹽：
d.i.n-(3-(4-碘苯基)氧雜環(huán)丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺：
在-78℃下將n-buli(1.1m于己烷中，11.4ml)逐滴添加至1,4-碘苯(4.36g)存于thf(50ml)中的溶液中。攪拌1h后，在-78℃下在30min期間逐滴添加2-甲基-n-氧雜環(huán)丁-3-亞基丙烷-2-亞磺酰胺(1.64g；商業(yè))存于thf(10ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。1h后，添加飽和nh4cl并用ea萃取水層。將合并的有機(jī)層用nahco3飽和水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)干燥na2so4，過(guò)濾并濃縮至干燥。藉由cc(ea-hept)純化殘余物，從而得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.751g，21％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.77(d,j＝8.4hz,2h)；7.30(d,j＝8.4hz,2h)；6.35(s,1h)；4.98(d,j＝6.3hz,1h)；4.90-4.94(m,1h)；4.85-4.88(m,1h)；4.67(d,j＝6.3hz,1h)；1.11(s,9h)。
對(duì)于c13h18no2is，ms(esi,m/z)：379.97[m+h+]；tr＝0.78min。
d.ii.3-(4-碘苯基)氧雜環(huán)丁-3-胺鹽酸鹽：
向中間體d.i.(0.751g,1.98mmol)存于dcm(20ml)中的溶液中添加hcl存于二噁烷(1.06ml)中的4m溶液。在室溫下攪拌30min后，將固體過(guò)濾掉并用hex(3ml)洗滌，從而提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.624g，100％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.14-9.30(m,3h)；7.82-7.90(m,2h)；7.34-7.40(d,j＝8.5hz,2h)；4.80-5.00(m,4h)。
對(duì)于c9h10noi而言，ms(esi,m/z)：299.89[m+na+]；tr＝0.50min。
制備e：外消旋-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向制備a的化合物(2g,4.07mmol)、氟化銫(1.233g,8.14mmol)及雙(三-叔丁基膦)鈀(0.152g,0.297mmol)存于經(jīng)脫氣二噁烷(20ml)中的混合物中添加乙炔基三丁基錫烷(1.77ml,6.1mmol)。在80℃下在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔飻嚢?0min。用dcm(100ml)及nahco3飽和水溶液(100ml)稀釋該混合物。將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化粗殘余物，從而提供呈黃色泡狀物的標(biāo)題化合物(1.33g，75％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.41-11.45(m,1h)；8.26-8.28(m,1h)；7.94(d,j＝8.4hz,1h)；7.57(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；4.94-5.00(m,1h)；4.28(s,1h)；4.06-4.15(m,1h)；3.47-3.55(m,1h)；3.22-3.31(重疊m,1h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.96-3.05(m,1h),2.72-2.84(m,1h)；2.21-2.33(m,1h)；1.47-1.77(m,9h)。
對(duì)于c20h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：437.2[m+h+]；tr＝0.82min。
制備f：3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
向3-乙炔基氧雜環(huán)丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；商業(yè))存于meoh(50ml)及1mkoh水溶液(28ml)中的溶液中添加碘(3.549g；14mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2h。添加水(150ml)及dcm(500ml)。用ea(500ml)萃取水層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮，從而提供呈淺黃色固體的期望化合物(2.21g，88％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.60(d,j＝6.5hz,2h)；4.45(d,j＝6.5hz,2h)。
制備g：(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
g.i.(r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
藉由半制備型手性hplc方法a(meoh-dea-dcm74.92-0.08-25；流速：16ml/min；在227nm下uv檢測(cè))分離中間體a.ii(8.42g)；相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：0.8ml/min)為5.45min及6.17min。標(biāo)題(r)-鏡像異構(gòu)體是鑒別為第二洗脫鏡像異構(gòu)體且以黃色固體(4g)獲得。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重疊m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
對(duì)于c15h18no4brs2，ms(esi,m/z)：419.8[m+h+]；tr＝0.90min。
g.ii.(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體g.i(3.98g,9.45mmol)起始并以類似于制備a步驟a.iii至a.iv(產(chǎn)率：皂化100％；與thp-o-nh2的酰胺偶合75％)的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后獲得呈淺黃色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(3.69g，75％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.37(s,1h)；8.34(s,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.96(d,j＝2.0hz,1h)；3.98-4.11(m,2h)；3.45-3.54(m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.91-3.04(重疊m,1h)；2.68-2.84(m,1h)；2.19-2.33(m,1h)；1.47-1.65(m,9h)。
對(duì)于c18h23n2o5brs2，ms(esi,m/z)：491.4[m+h+]；tr＝0.84min。
制備h：(2r)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體g.ii(1.5g,3.05mmol)起始并以類似于制備f的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后獲得呈橙色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(1g，75％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.40(s,1h)；8.26(s,1h)；7.94(d,j＝8.4hz,1h)；7.57(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；4.96(s,1h)；4.26(s,1h)；3.98-4.15(m,2h)；3.44-3.53(m,1h)；3.20-3.29(重疊m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.70-2.88(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.47-1.77(m,9h)。
對(duì)于c20h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：436.9[m+h+]；tr＝0.82min。
制備i：3-(4-碘苯基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
在-78℃下用n-buli(1.68m于hex中；2.23ml)處理1,4-二碘苯(0.8g,2.43mmol)存于thf(8ml)中的溶液。在此溫度下攪拌30min后，用3-氧雜環(huán)丁酮(0.24g,3.34mmol)存于thf(3ml)中的懸浮液處理該溶液。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用10％nahso4水溶液(4ml)處理并用水(10ml)及ea(10ml)稀釋。用ea萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色固體的標(biāo)題醇(0.2g；55％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)d:7.73(d,j＝8.5hz,2h)；7.39(d,j＝8.5hz,2h)；6.39(s,1h)；4.73(d,j＝6.8hz,2h)；4.60(d,j＝6.8hz,2h)。
制備j：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇：
向2-甲基-3-丁基-2-醇(4g,19mmol)存于meoh(144ml)中的溶液中添加ki(3.48g,21mmol)及氫過(guò)氧化叔丁基(70％于水中，2.74ml，28.6mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物用na2s2o3飽和水溶液驟冷并用ea(45ml)萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化粗殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.60g，40％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)：5.35(s,1h)；1.31(s,6h)。
制備k：(s)-4-碘丁-3-炔-1,2-二醇：
k.i.(s)-4-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷：
向pph3(63.5g,242mmol)存于dcm(130ml)中的冰凍溶液中逐滴添加cbr4(40.3g,121mmol)存于dcm(50ml)中的溶液，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于15℃。將該混合物冷卻至0℃，并逐滴添加(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醛(12.2g,93.4mmol)及tea(13ml)存于dcm(10ml)中溶液。在0℃下將該混合物攪拌30min。然后在室溫下使該混合物升溫并傾倒至pe(120ml)中。藉助celite過(guò)濾該混合物并用et2o(3×30ml)洗滌固體。將濾液濃縮至干燥并于pe中研磨殘余物。過(guò)濾該混合物，將濾液濃縮至干燥，從而提供呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(18.02g，68％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：1.30(s,3h)；1.34(s,3h)；3.70(t,j＝7.1hz,1h)；4.14(t,j＝7.1hz,1h)；4.61(dd,j＝6.6,13.3hz,1h)；6.70(d,j＝7.9hz,1h)。
k.ii.(s)-4-(碘乙炔基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷：
向冷卻至-78℃的中間體k.i(5g,17.5mmol)存于(75ml)thf中的溶液中逐滴添加n-buli(1.99m于hept中；17.5ml,35mmol)。在-78℃下將該混合物攪拌2h且然后升溫至0℃。添加碘(7.1g,28mmol)存于thf(50ml)中的溶液逐滴。在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。用飽和na2s2o3(75ml)使該反應(yīng)驟冷并用dcm(2×250ml)將水層萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化粗殘余物，從而提供呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.747g，17％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.82(t,j＝6.2hz,1h)；4.13(dd,j＝6.4,7.9hz,1h)；3.94(dd,j＝6.4,7.9hz,1h)；1.48(s,3h)；1.36(s,3h)。
k.iii.(s)-4-碘丁-3-炔-1,2-二醇：
向中間體k.ii(747mg,2.96mmol)存于水(1.25ml)中的溶液中添加tfa(2.5ml,32.7mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2h。將該混合物濃縮至干燥并將殘余物稀釋于飽和nahco3(20ml)中。用dcm-meoh(9-1,3×20ml)萃取水層，并將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥，從而提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(366mg，60％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.61(dd,j＝3.8,6.2hz,1h)；3.70-3.80(m,2h)。
制備l：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-胺：
向2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.633ml,6mmol)存于meoh(30ml)及koh(1m；15ml，15mmol)中的溶液中添加碘(1.9g,7.52mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2h。添加水(100ml)及dcm(120ml)。用dcm(120ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮，從而提供呈黃色固體的期望化合物(0.985g，78％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：2.01(s,2h)；1.24(s,6h)。
對(duì)于c5h8ni，ms(esi,m/z)：210.01[m+h+]；tr＝0.33min。
制備m：乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯及乙酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯：
m.i.乙酸((1s*,2s*)-2-(2,2-二溴乙烯基)環(huán)丙基)甲酯：
經(jīng)1h向冷卻至-20℃的cbr4(36.56g；108mmol)存于dcm(76ml)中的溶液中逐滴添加pph3(55.39g,211mmol)存于dcm(127ml)中的溶液。在此溫度下使該混合物保持?jǐn)嚢?5min且然后冷卻至-78℃。經(jīng)1.5h逐滴添加乙酸((1s*,2s*)-2-甲?；h(huán)丙基)甲酯(7.54g，53mmol，如wo2012/154204中所制備)存于dcm(100ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度低于-70℃。在此溫度下將該混合物攪拌30min并經(jīng)30min使其升溫至室溫。在真空下移除溶劑并藉由cc(ea-hept)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題乙酸酯(7.98g，50％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.84(d,j＝9.0hz,1h)；3.97(m,2h)；2.07(s,3h)；1.61(m,1h)；1.33(m,1h)；0.78-0.92(m,2h)。
對(duì)于c8h10o2br2，ms(esi,m/z)：295.0[m+h+]；tr＝0.87min。
m.ii.乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯及乙酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯：
向中間體m.i(7.98g,26.8mmol)存于thf(160ml)中的溶液中添加tbaf三水合物(48g,151mmol)。在60℃下將該反應(yīng)混合物加熱3h。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用二乙醚(150ml)稀釋。將有機(jī)相用水(60ml)及鹽水(60ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(ea-hept)并藉由制備型hplc(方法1)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(2.94g，51％產(chǎn)率)。藉由半制備型手性hplc方法b(hept-etoh9-1；流速：16ml/min，在220nm下uv檢測(cè))分離外消旋產(chǎn)物，相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：0.8ml/min)為5.9min及8.7min。獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題鏡像異構(gòu)體(各自1.4g)。
第一洗脫鏡像異構(gòu)體，(1s,2s)-構(gòu)形：
1hnmr(cdcl3)δ：3.97(dd,j＝6.5,11.7hz,1h)；3.84(dd,j＝7.5,11.7hz,1h)；2.06(s,3h)；1.50(m,1h)；1.25(m,1h)；0.97(m,1h)；0.76(m,1h)。
[α]d＝+96°(c＝1.03；meoh)。
第二洗脫鏡像異構(gòu)體，(1r,2r)-構(gòu)形：
1hnmr(cdcl3)δ：3.97(dd,j＝6.5,11.7hz,1h)；3.84(dd,j＝7.5,11.7hz,1h)；2.06(s,3h)；1.50(m,1h)；1.25(m,1h)；0.97(m,1h)；0.76(m,1h)。
[α]d＝-94°(c＝1.01；meoh)。
已藉助第二洗脫鏡像異構(gòu)體至相應(yīng)(s)及(r)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙?；サ霓D(zhuǎn)變及其nmr光譜的后續(xù)分析測(cè)定該等化合物的相應(yīng)絕對(duì)構(gòu)形，如kobayashi等人于chem.pharm.bull.(2003),51,448中所闡述。
制備n：((1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
向(二溴甲基)三苯基溴化鏻(8.527g；16.6mmol；商業(yè))及thf(40ml)的混合物中添加tbuok(1m于thf中)(16.6ml,16.6mmol)的溶液。在室溫下將所得深褐色溶液攪拌3min，然后冷卻至0℃。1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)環(huán)丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如wo2010/135536中所述制備)存于thf(23ml)中的溶液逐滴添加。在0℃下將該反應(yīng)攪拌40min。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并快速添加tbuok(1m于thf中，29.1ml，29.1mmol)并在-78℃下攪拌30min。用鹽水(150ml)使該反應(yīng)混合物驟冷。將水層分離并用et2o(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(2.052g，75％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.60-7.66(m,4h)；7.42-7.48(m,6h)；3.57(s,2h)；1.02(s,9h)；0.84-0.88(m,2h)；0.72-0.76(m,2h)。
制備o：(3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
o.i.(3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
向3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-胺鹽酸鹽(0.123g；0.6mmol；商業(yè))存于dcm(3ml)中的溶液中添加tea(0.18ml；1.29mmol)及boc2o(0.272g；1.25mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌6h。再次添加boc2o(0.272g；1.25mmol)并將該反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用dcm(5ml)稀釋并添加nahco3飽和水溶液(5ml)。分離各相并將水層用dcm(2×5ml)萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，并將濾液濃縮至干燥，從而提供受到boc2o輕微污染的呈白色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.312g)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.72-4.81(m,4h)；3.05(br.s,1h)；1.47(s,9h)；0.18(s,9h)。
o.ii.(3-乙炔基氧雜環(huán)丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
向中間體o.i(0.211g；0.783mmol)存于meoh(1.6ml)中的溶液中添加k2co3(0.162g；1.17mmol)。在室溫下將該混合物攪拌30min。添加水(5ml)。將該混合物用dcm(2×10ml)萃取兩次，并將有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(pe-ea)純化粗物質(zhì)，從而提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.173g)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.02(br.s,1h)；4.84(d,j＝6.2hz,2h)；4.73(d,j＝6.2hz,2h)；2.57(s,1h)；1.47(s,9h)。
o.iii.(3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
經(jīng)15min向冷卻至-78℃的中間體o.ii(0.154g；0.783mmol)存于thf(2.4ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.11m于己烷中；0.74ml；1.56mmol)，保持內(nèi)部溫度低于-70℃。攪拌1h后，經(jīng)5min逐滴添加碘(0.201g；0.79mmol)存于thf(1.2ml)中的溶液。在-78℃下將該反應(yīng)混合物攪拌1.5h，然后在室溫下使其升溫30min并在室溫下攪拌30min。用na2s2o3飽和溶液(5ml)使該反應(yīng)混合物驟冷。用et2o(2×10ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥，從而得到呈黃色油狀物的期望化合物(0.234g，92％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.02(br.s,1h)；4.81-4.85(m,2h)；4.70-4.75(m,2h)；1.47(s,9h)。
制備p：1-(碘乙炔基)環(huán)丙-1-胺鹽酸鹽：
p.i.(1-(碘乙炔基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯：
自(1-乙炔基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.885g，4.88mmol；市面有售)起始并以類似于制備l(碘化)的方式進(jìn)行，獲得呈粗淺黃色固體的(標(biāo)題化合物1.36g，91％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.00(br.s,1h)；1.49(s,9h)；1.23(s,2h)；1.11(s,2h)。
p.ii.1-(碘乙炔基)環(huán)丙-1-胺鹽酸鹽：
自中間體p.i(0.600g,1.95mmol)起始并以類似于制備d步驟d.ii的方式進(jìn)行，于et2o中研磨后，獲得呈米色固體的標(biāo)題化合物(0.358g，75％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso))δ：8.78(br.s,3h)；1.23-1.29(m,2h)；1.16-1.22(m,2h)。
制備q：(1-(4-碘苯基)環(huán)丙基)甲醇：
向密封管中裝載nai(0.83g,5.49mmol)、cui(0.1g,0.55mmol)及1-(4-溴苯基)環(huán)丙基)甲醇(0.62g,2.74mmol)。添加1,4-二噁烷(3ml)及反式-n-n’-二甲基環(huán)己-1,2-二胺(0.17ml,1.1mmol)。在180℃下在微波輻射下將該反應(yīng)混合物加熱40min。經(jīng)celite過(guò)濾該混合物。用ea洗滌固體并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.654g，87％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.11(d,j＝8.5hz,1h),4.70(t,j＝5.7hz,1h),3.50(d,j＝5.7hz,1h),0.70-0.73(m,1h),0.81-0.84(m,1h)。
制備r：((1-(溴乙炔基)環(huán)丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
r.i.(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)環(huán)丁基)甲醇：
在0℃下向環(huán)丁烷-1,1-二基二甲醇(3.03g,24.8mmol；商業(yè))存于thf(190ml)中的溶液中逐份添加nah(60％于分散液中，0.99g，24.8mmol)。在室溫下將所得懸浮液攪拌1h，并逐滴添加tbdps-cl(6.47ml,24.8mmol)并持續(xù)40min。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物用nh4cl飽和水溶液(100ml)稀釋并用ea(3×80ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(8.61g，98％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.69-7.72(m,4h),7.41-7.49(m,6h),3.76(d,j＝5.7hz,2h),3.74(s,2h),2.51(t,j＝5.7hz,1h),1.89-1.95(m,1h),1.80-1.87(m,3h),1.73-1.77(m,2h),1.08(s,9h)。
對(duì)于c8h10o2br2，ms(esi,m/z)：355.0[m+h+]；tr＝1.07min。
r.ii.1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)環(huán)丁烷-1-甲醛：
向冷卻至0℃的中間體r.i(5g,14.1mmol)存于dcm(34ml)中的懸浮液中逐滴添加dipea(7.24ml,42.3mmol)。逐滴添加三氧化硫吡啶絡(luò)合物(2.69g,7.61mmol)存于dmso(17ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌2h，同時(shí)逐漸升溫至室溫。添加nahco3飽和水溶液(180ml)及dcm(100ml)。分離兩層并將水層用dcm(100ml)萃取一次。將有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌，經(jīng)干燥na2so4，過(guò)濾并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea梯度)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題酮(4.28g，86％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.73(s,1h),7.65-7.69(m,4h),7.40-7.49(m,6h),3.91(s,2h),2.25-2.34(m,2h),1.85-1.94(m,4h),1.06(s,9h)。
r.iii.叔丁基((1-(2,2-二溴乙烯基)環(huán)丁基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中間體r.ii(8.25g,24.6mmol)起始并以類似于制備m步驟m.i.的方式進(jìn)行，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(5.73g，93％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.69-7.72(m,4h),7.41-7.48(m,6h),6.68(s,1h),3.79(s,2h),2.15-2.29(m,4h),1.79-1.96(m,2h),1.09(s,9h)。
r.iv.((1-(溴乙炔基)環(huán)丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
經(jīng)45min用tbuok溶液(1m于thf中，49.5ml)處理冷卻至-78℃的中間體r.iii(5.72g,11.3mmol)存于無(wú)水thf(26ml)中的溶液。在-78℃下將該反應(yīng)混合物攪拌30min，然后用鹽水(80ml)稀釋并使其達(dá)到室溫。添加et2o(150ml)。分離水層并再用et2o(150ml)萃取一次。將合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(4.79g，定量產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.70-7.74(m,4h),7.40-7.48(m,6h),3.67(s,2h),2.18-2.29(m,4h),2.00-2.08(m,1h),1.86-1.95(m,1h),1.11(s,9h)。
制備s：(1r,2s,4s)-4-(溴乙炔基)環(huán)戊烷-1,2-二醇：
s.i.(3ar,5s,6as)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氫-4h-環(huán)戊并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯：
自(3ar,5s,6as)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氫-4h-環(huán)戊并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯(2.06g；6.32mmol；如wo2013/170030中所制備)起始并以類似于制備r步驟r.iv的方式進(jìn)行，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.37g，88％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.60-4.63(m,2h)；2.85-2.93(m,1h)；2.12-2.17(m,2h)；1.51-1.60(重疊m,2h)；1.41(s,3h)；1.26(s,3h)。
s.ii.(1r,2s,4s)-4-(溴乙炔基)環(huán)戊烷-1,2-二醇：
在室溫下將中間體s.i(1g,0.204mmol)存于1mhcl(20ml,20mmol)及thf(20ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。添加ea(50ml)并分離各相。用nacl使水層飽和并用ea(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.652g，78％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.25(quint,j＝4.2hz,2h),3.10-3.18(m,1h),2.05-2.13(m,2h),1.98(m,2h)。
制備t：3-(3-碘丙-2-炔-1-基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
向燒杯中裝載znbr2(1.08g,4.80mmol)，并在真空下在150℃下在攪拌的同時(shí)將鎂屑(5.85g)加熱2h且然后冷卻至室溫。向此中添加et2o(90ml)、幾滴1,2-二溴乙烷，接著逐滴添加存于et2o(70ml)中的溴丙炔(9ml,118.78mmol)。在相同溫度下將該混合物攪拌1h。在單獨(dú)燒瓶中引入3-氧雜環(huán)丁酮(3.15g,43.71mmol)及thf(420ml)。逐滴添加導(dǎo)入刻度添加漏斗中的格任亞(grignard)試劑溶液(127ml,65.56mmol)。在相同溫度下將該溶液攪拌1h并用飽和nh4cl及hex(100ml)稀釋。分離兩層并用hex(100ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。自粗產(chǎn)物(4.33g,38.63mmol)起始并以類似于制備l的方式進(jìn)行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(3.01g；33％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.51(d,j＝7.4hz,2h),4.66(d,j＝7.1hz,2h),2.98(s,2h),2.55(s,1h)。
制備u：(((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
u.i.乙酸((1r,2r)-2-(羥甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
在0℃下向乙酸((1r,2r)-2-甲?；?1-甲基環(huán)丙基)甲酯(0.925g；5.92mmol；如wo2012/154204中所制備)存于meoh(10ml)中的溶液中逐份添加nabh4(0.297g；7.7mmol)。在0℃下將該反應(yīng)攪拌80min，然后在室溫下攪拌30min。添加水(10ml)及dcm(40ml)并分離各相。用dcm-meoh9-1(2×15ml)萃取水層，并將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，從而得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.968g；定量產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.82(d,j＝11.3hz,1h)；3.74-3.80(m,1h)；3.49-3.56(m,1h)；2.08(s,3h)；1.19(s,3h)；1.09-1.15(m,1h)；0.70-0.76(m,1h)；0.27-0.31(m,1h)。
u.ii.乙酸((1r,2r)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
向中間體u.i(0.94g；5.92mmol)存于dcm(12ml)中的溶液中添加咪唑(0.819g；11.9mmol)。將該溶液冷卻至0℃并逐滴添加tbdpscl(1.6ml；6.03mmol)。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20min，然后在室溫下攪拌2.5h。添加nahso4水溶液(15％,20ml)。用dcm(10ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(2.29g；97％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.70(m,4h)；7.35-7.45(m,6h)；3.84(s,2h)；3.82-3.88(重疊m,1h)；3.46-3.55(m,1h)；2.07(s,3h)；1.14(s,3h)；1.05(s,9h),1.03-1.11(重疊m,1h)；0.59-0.65(m,1h)；0.14-0.19(m,1h)。
對(duì)于c24h32o3si，ms(esi,m/z)：397.01[m+h+]；tr＝1.13min。
u.iii.((1r,2r)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲醇：
向中間體u.ii(2.29g；5.77mmol)存于meoh(50ml)中的溶液中添加k2co3(1.59g；11.5mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌4h。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用dcm洗滌固體。在減壓下蒸發(fā)濾液。在水(30ml)與dcm(40ml)之間分配殘余物。用dcm-meoh9-1(40ml)及ea-meoh9-1(40ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.59g；78％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.72(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.86(dd,j＝5.8,11.1hz,1h)；3.49(dd,j＝8.7,11.1hz,1h)；3.38(d,j＝11.0hz,1h)；3.30(d,j＝11.0hz,1h)；1.16(s,3h)；1.05(s,9h)；0.95-1.02(m,1h)；0.55(dd,j＝4.8,9.0hz,1h)；0.12-0.16(m,1h)。u.iv.(((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自起始中間體u.iii(1.59g；4.5mmol)并相繼以類似于制備r步驟r.ii(92％產(chǎn)率)、制備m步驟m.i(85％產(chǎn)率)及制備r步驟r.iv(98％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.48g)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.65-7.72(m,4h)；7.36-7.46(m,6h)；3.79(dd,j＝5.6,11.5hz,1h)；3.49(dd,j＝8.4,11.5hz,1h)；1.43-1.51(m,1h)；1.25(s,3h)；1.05(s,9h)；1.02(dd,j＝4.7,9.1hz,1h)；0.37(dd,j＝4.7,6.4hz,1h)。
制備v：(3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氫-2h-吡喃-3-胺鹽酸鹽：
v.i.((3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氫-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
自((3r,6s)-6-甲?；臍?2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g；13.6mmol，如surivet等人于j.med.chem.(2013),56,7396-7415中所述制備)起始并相繼以類似于制備m步驟m.i(68％產(chǎn)率)及制備r步驟r.iv(97％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.7g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：6.84(d,j＝7.6hz,1h)；4.13(dd,j＝2.7,10.1hz,1h)；3.76(dd,j＝3.0,10.5hz,1h)；3.59-3.63(m,1h)；3.00-3.05(m,1h)；1.87-1.93(m,1h)；1.80-1.86(m,1h)；1.75-1.79(m,1h)；1.52-1.61(m,1h)；1.38(s,9h)。
v.ii.((3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氫-2h-吡喃-3-胺鹽酸鹽：
將中間體v.i.(0.5g,1.64mmol)存于二噁烷中的4mhcl(4ml)中的溶液攪拌3h。將該混合物蒸發(fā)，吸收于醚(2ml)中并過(guò)濾，從而提供白色固體(0.353g，89％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.21-8.38(m,3h),4.41(dd,j＝3.2,7.4hz,1h),3.97(dd,j＝3.2,11.6hz,1h),3.45(dd,j＝7.4,11.6hz,1h),3.12-3.21(m,1h),1.98-2.08(m,2h),1.55-1.72(m,2h)。
制備w：3-碘-n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺：
自n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(1g；12mmol；商業(yè))起始并以類似于制備l的方式進(jìn)行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.746g；56％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.45(s,2h)；2.33(s,6h)。
制備x：4-(碘乙炔基)四氫-2h-吡喃-4-醇：
自4-乙炔基四氫-2h-吡喃-4-醇(1.17g；9.33mmol；商業(yè))起始并以類似于制備l的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題碘化物(1.57g，67％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：5.64(s,1h)；3.64-3.74(m,2h)；3.40-3.51(m,2h)；1.68-1.79(m,2h)；1.51-1.62(m,2h)。
制備y：4-(碘乙炔基)哌啶鹽酸鹽：
y.i.4-(碘乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
自4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.952g；4.55mmol；商業(yè))起始并以類似于制備l(99％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(1.51g)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.62-3.74(m,2h)；3.14-3.23(m,2h)；2.70-2.78(m,1h)；1.72-1.80(m,2h)；1.55-1.63(m,2h)；1.45(s,9h)。
對(duì)于c12h18no2i，ms(esi,m/z)：335.85[m+h+]；tr＝0.93min。
y.ii.4-(碘乙炔基)哌啶鹽酸鹽：
自中間體y.i(0.5g,1.5mmol)起始并以類似于制備v步驟v.ii的方式進(jìn)行，在干燥后獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.365g，90％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.90-9.04(m,2h),3.06-3.18(m,2h),2.80-2.99(m,3h),1.89-1.99(m,2h),1.65-1.77(m,2h)。
制備z：叔丁基((3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
z.i.3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛：
自氧雜環(huán)丁烷-3,3-二基二甲醇(5g；42.3mmol；商業(yè))起始并相繼以類似于制備r步驟r.i(95％產(chǎn)率)及步驟r.ii(90％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(12.87g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.82(s,1h)；7.59-7.62(m,4h)；7.44-7.50(m,6h)；4.66(d,j＝6.3hz,2h)；4.43(d,j＝6.3hz,2h)；4.15(s,2h)；0.98(s,9h)。
z.ii.叔丁基((3-乙炔基氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
用1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.19g,6.21mmol；商業(yè))逐滴處理中間體z.i(2g,5.64mmol)及k2co3(1.56g,11.3mmol)存于甲醇(50ml)中的懸浮液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于dcm(20ml)及水(15ml)中。將水層用dcm(15ml)萃取一次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，過(guò)濾并濃縮。藉由cc使用hept-ea梯度純化粗產(chǎn)物，從而提供呈無(wú)色油狀物的期望產(chǎn)物(1.71g)。
1hnmr(d6-dmso):7.64-7.72(m,5h)；7.43-7.53(m,5h)；4.59(d,j＝5.6hz,2h)；4.52(d,j＝5.6hz,2h)；3.89(s,2h)；3.45(s,1h)；1.04(s,9h)。
z.iii.叔丁基((3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中間體z.ii(2g；5.64mmol)起始并以類似于制備l(41％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法3)純化后，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.94g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.64-7.72(m,4h)；7.42-7.54(m,6h)；4.58(d,j＝5.8hz,2h)；4.48(d,j＝5.8hz,2h)；3.90(s,2h)；1.03(s,9h)。
制備aa：順式-3-(羥甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)環(huán)丁-1-醇：
aa.i.順式-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)環(huán)丁-1-醇：
在室溫下在氮?dú)夥障孪?-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)環(huán)丁-1-酮(2g；3.54mmol；如wo2006/063281中所制備)存于無(wú)水thf(5.9ml)中的溶液中添加三甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼-2-基)丙-1-炔-1-基)硅烷(1.27g；5.32mmol；商業(yè))存于無(wú)水thf(5.9ml)中的溶液、接著二乙基鋅(15％于甲苯中；0.73ml；1.06mmol)。在室溫下該將反應(yīng)攪拌4h。小心添加水(10ml)、接著添加hcl水溶液(6m,0.3ml)并將該反應(yīng)攪拌15min。用ea(3×15ml)萃取該混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮濾液。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的非純期望產(chǎn)物(2g，定量產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.59-7.63(m,4h)；7.41-7.49(m,6h)；5.09(s,1h)；3.62(d,j＝6.8hz,2h)；2.31(s,2h)；1.88-1.99(m,3h)；1.22-1.31(m,2h)；1.00(s,9h)；0.07(s,9h)。
對(duì)于c27h38o2si2，ms(esi,m/z)：451.0[m+h+]；tr＝1.14min。
aa.ii.順式-3-(羥甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)環(huán)丁-1-醇：
自中間體aa.i(粗物質(zhì)，2g；1.77mmol)起始并相繼以類似于制備m步驟m.ii(72％產(chǎn)率)及制備g(48％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(0.4g)，其形成結(jié)晶。
1hnmr(d6-dmso)δ：5.06(s,1h)；4.45(t,j＝5.4hz,1h)；3.32-3.36(重疊m,2h)；2.48-2.52(重疊m,1h)；1.98-2.04(m,2h)；1.88(m,1h)；1.64-1.70(m,2h)。
對(duì)于c8h11o2i，ms(esi,m/z)：266.95[m+h+]；tr＝0.52min。
制備ab：2-羥基-1-(4-(碘乙炔基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
ab.i.1-(4-乙炔基哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮：
向4-乙炔基哌啶鹽酸鹽(0.720g，4.94mmol，商業(yè))存于mecn(9.5ml)及dmf(4.5ml)中的溶液中添加tea(3ml,21.5mmol)、edc(1.17g,5.97mmol)、hobt(0.935g,6.71mmol)及乙醇酸(0.425g,5.54mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20h。在減壓下移除溶劑。用水(15ml)及ea(15ml)稀釋殘余物。將兩相分離并用ea(3×15ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用nahco3(30ml)及鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(dcm-meoh)純化殘余物，從而提供呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.569g)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ：4.44(t,j＝5.4hz,1h)；4.05(d,j＝5.3hz,2h)；3.80(m,1h)；3.47(m,1h)；3.05-3.18(m,2h)；2.95(d,j＝2.4hz,1h)；2.65(m,1h)；1.66-1.81(m,2h)；1.31-1.53(m,2h)。
ab.ii.2-羥基-1-(4-(碘乙炔基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
自中間體ab.i(0.255g；1.52mmol；商業(yè))起始并以類似于制備l的方式進(jìn)行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.400g；90％產(chǎn)率)。
對(duì)于c9h12no2i，ms(esi,m/z)：293.84[m+h+]；tr＝0.63min。
制備ac：(((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
ac.i.((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲醇：
經(jīng)10min向冷卻至-78℃的(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(7.01g；17.5mmol；如sakagami等人，bioorg.&med.chem.(2008),16(8),4359-4366中所制備)存于thf(125ml)中的溶液中逐滴添加libh4(2m于thf中；31ml；62mmol)，保持it低于-70℃。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌1天。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并緩慢添加libh4(2m于thf中；10ml；20mmol)。移除冷卻浴并將該反應(yīng)混合物攪拌20h。緩慢添加meoh(34ml)(強(qiáng)烈氣體逸出)，并將該反應(yīng)混合物攪拌20min，然后濃縮。將固體殘余物吸收于dcm(150ml)及水(250ml)中。分離各相并用dcm(3×50ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并在減壓下蒸發(fā)，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(6.89g；定量產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.67-7.71(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.89(ddd,j＝1.7,6.0,11.0hz,1h)；3.80-3.83(m,1h)；3.70-3.79(m,2h)；1.76(t,j＝6.4hz,1h)；1.25-1.33(m,1h)；1.06(s,9h)；0.79-0.88(m,2h)。
對(duì)于c21h27o2fsi，ms(esi,m/z)：358.95[m+h+]；tr＝1.01min。
ac.ii.(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙烷-1-甲醛：
自中間體ac.i(2.043g；5.70mmol)起始并以類似于制備r步驟r.ii的方式進(jìn)行，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.687g；83％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.73(d,j＝5.6hz,1h)；7.65-7.69(m,4h)；7.37-7.46(m,6h)；3.96(ddd,j＝1.5,5.3,11.4hz,1h)；3.73(ddd,j＝0.7,8.2,11.3hz,1h)；1.86-1.95(m,1h)；1.50(ddd,j＝6.6,8.7,10.5hz,1h)；1.26(ddd,j＝6.6,8.5,18.7hz,1h)；1.04(s,9h)。
對(duì)于c21h25o2fsi，ms(esi,m/z)：357.12[m+h+]；tr＝1.06min。
ac.iii.叔丁基(((1r*,2r*)-2-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟環(huán)丙基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中間體ac.ii(1.687g；4.73mmol)起始并以類似于制備m步驟m.i的方式進(jìn)行，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.421g；17％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.67-7.72(m,4h)；7.36-7.46(m,6h)；6.72(d,j＝8.7hz,1h)；3.79-3.89(m,2h)；1.42-1.51(m,1h)；1.24-1.33(m,1h)；0.96-1.12(重疊m,1h)；1.06(s,9h)。
tr＝1.16min。
ac.iv.(((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自中間體ac.iii(0.421g；0.82mmol)起始并以類似于制備r步驟r.iv的方式進(jìn)行，獲得呈褐色油狀物的標(biāo)題化合物(0.351g；99％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.70(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.84(ddd,j＝1.6,5.8,11.3hz,1h)；3.71(ddd,j＝1.1,8.0,11.3hz,1h)；1.56-1.64(m,1h)；1.14-1.20(m,1h)；1.06(s,9h)；0.98-1.04(m,1h)。
tr＝1.13min。
制備ad：乙酸((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
ad.i.乙酸((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
自中間體ac.i(2.12g；5.91mmol)起始并以類似于制備u步驟u.i的方式進(jìn)行，獲得呈黃色油狀物的粗產(chǎn)物(2.3g)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.71(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；4.27-4.35(m,2h)；3.90(ddd,j＝1.6,5.8,11.0hz,1h)；3.69(ddd,j＝1.2,8.3,11.0hz,1h)；2.11(s,3h)；1.31-1.40(m,1h)；1.06(s,9h)；0.80-0.94(m,2h)。
對(duì)于c12h18no2，ms(esi,m/z)：400.98[m+h+]；tr＝1.09min。
ad.ii.乙酸((1r*,2r*)-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)甲酯：
向中間體ad.i(2.16g；5.39mmol)的溶液中存于thf(10ml)中添加tbaf(1m于thf中；7ml)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌1h。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮并藉由cc(dcm-meoh)純化，從而提供呈黃色油狀物的標(biāo)題醇(0.726g；83％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.27-4.41(m,2h)；3.94(m,1h)；3.64(m,1h)；2.13(s,3h)；1.51(m,1h)；1.41(m,1h)；0.98-1.06(m,2h)。
ad.iii.乙酸((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
自中間體ad.ii(0.725g；4.46mmol)起始并相繼以類似于制備r步驟r.ii(100％產(chǎn)率)、制備m步驟m.i(52％產(chǎn)率)及制備r步驟r.iv(57％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.351g)。
1hnmr(cdcl3)δ：6.21(dd,j＝1.3,8.8hz,1h)；4.32-4.38(m,2h)；2.14(s,3h)；1.90-1.98(m,1h)；1.22-1.35(m,2h)。
制備ae：1-(3-(溴乙炔基)氮雜環(huán)丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮：
ae.i.3-(溴乙炔基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯：
向3-乙炔基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g；2.76mmol；如wo2014/165075中所制備)及nbs(0.591g,3.32mmol)存于丙酮(11ml)中的溶液中添加agno3(0.05g,0.29mmol)。在室溫下將該混合物攪拌90min。藉助celite過(guò)濾該反應(yīng)混合物并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(hex-tbme)純化殘余物，從而得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.673g,94％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.14(m,2h)；3.96(dd,j＝6.3,8.4hz,2h)；3.34(m,1h)；1.46(s,9h)。
ae.ii.3-(溴乙炔基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽：
自中間體ae.i(0.670g,2.58mmol)起始并以類似于制備v步驟v.ii的方式進(jìn)行，于et2o中研磨后，獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.49g；97％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.10-9.44(m,2h)；4.06-4.15(m,2h)；3.87-3.96(m,2h)；3.74(m,1h)。
對(duì)于c5h6nbr，ms(esi,m/z)：162.0[m+h+]；tr＝0.23min。
ae.iii.1-(3-(溴乙炔基)氮雜環(huán)丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮：
向中間體ae.ii(0.49g；2.48mmol)存于dmf(5ml)中的溶液中相繼添加hobt(0.7g；5.05mmol)、tea(1.21ml；8.69mmol)、乙醇酸(0.2g；2.63mmol)及edc(0.85g；4.38mmol)。用dmf(4ml)稀釋該反應(yīng)混合物并在60℃下將該反應(yīng)混合物攪拌90min。在真空下移除溶劑并在鹽水(20ml)與ea-meoh(9-1；30ml)之間分配殘余物。用ea-meoh(9-1；4×20ml)萃取水層。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.32g，60％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.97(t,j＝6.1hz,1h)；4.40(t,j＝8.7hz,1h)；4.11(m,2h),3.89(d,j＝6.0hz,2h)；3.77(dd,j＝6.2,9.0hz,1h)；3.55(m,1h)。
對(duì)于c7h8no2br，ms(esi,m/z)：220.1[m+h+]；tr＝0.48min。
制備af：乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
af.i.(r,e)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊-4-基)-2-甲基烯丙酯：
向(r,e)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1.4g；8.1mmol；如smithiii等人，tetrahedron(2009),65(33),6470-6488中所報(bào)導(dǎo)來(lái)制備)存于thf(48ml)中的溶液中添加tea(2.8ml；20.1mmol)。然在0℃下后經(jīng)10min逐滴添加accl(1.2ml；16.5mmol)。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h。將該反應(yīng)混合物傾倒至水(80ml)中并用ea(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮濾液。藉由cc(pe-ea)純化粗產(chǎn)物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.64g；94％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.48-5.51(m,1h)；4.79-4.84(m,1h)；4.44-4.52(m,2h)；4.07-4.11(m,1h)；3.55(t,j＝8.0hz,1h)；2.09(s,3h)；1.75(d,j＝1.3hz,3h)；1.43(s,3h)；1.40(s,3h)。
af.ii.乙酸((1s,2s)-2-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊-4-基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
經(jīng)20min向冷卻至-25℃的中間體af.i(1.64g；7.65mmol)存于甲苯(102ml)中的經(jīng)機(jī)械攪拌溶液中逐滴添加znet2(15％于甲苯中；34.5ml；38.3mmol)，保持it低于-20℃。然后經(jīng)10min逐滴添加二碘甲烷(6.5ml；79.9mmol)，保持it低于-20℃。在-20℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2h，然后使其緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用nh4cl飽和水溶液(33ml)驟冷并用et2o(4×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用na2s2o3飽和水溶液(30ml)、水(30ml)及鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)mgso4干燥并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)濾液后，獲得黃色油狀物(22.4g)。藉由cc(pe-ea)純化粗產(chǎn)物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.4g；80％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.09(dd,j＝5.9,7.9hz,1h)；3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.77(d,j＝11.3hz,1h)；3.70-3.76(重疊m,1h)；3.61-3.66(m,1h)；2.07(s,3h)；1.45(s,3h)；1.36(s,3h)；1.13(s,3h)；0.85-0.95(m,2h)；0.56(t,j＝5.0hz,1h)。
af.iii.乙酸((1s,2s)-2-((r)-1,2-二羥乙基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
在室溫下將中間體af.ii(1.4g；6.1mmol)存于acoh(80％；14ml)中的混合物攪拌23h。將該混合物添加至nahco3飽和水溶液(100ml；ph6-7)中并用dcm(3×60ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(10ml)及鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。將殘余物與環(huán)己烷一起共蒸發(fā)。藉由cc(dcm-meoh)純化粗產(chǎn)物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1g；87％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.74(d,j＝11.3hz,1h)；3.68(dd,j＝3.4,11.2hz,1h)；3.57(dd,j＝7.4,11.2hz,1h)；3.33-3.39(m,1h)；2.07(s,3h)；1.16(s,3h)；0.89(td,j＝5.7,9.0hz,1h)；0.80(dd,j＝4.9,8.8hz,1h)；0.48(t,j＝5.3hz,1h)。
af.iv.乙酸((1s,2s)-2-甲?；?1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
向冷卻至0℃的中間體af.iii(1g；5.3mmol)存于thf(16.5ml)、水(3.4ml)及nahco3飽和水溶液(1.6ml)中的溶液中添加naio4(1.48g；6.9mmol)。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌30min，然后過(guò)濾，并用et2o洗滌沉淀物。分離各層并用et2o(3×40ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥。獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.81g；98％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.47(d,j＝4.7hz,1h)；4.00(d,j＝11.4hz,1h)；3.85(d,j＝11.4hz,1h)；2.09(s,3h)；1.92-1.97(m,1h)；1.39(t,j＝5.3hz,1h)；1.32(s,3h)；1.21(dd,j＝5.0,8.3hz,1h)。
af.v.乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
自中間體af.iv(0.81g；5.19mmol)起始并相繼以類似于制備m步驟m.i(81％產(chǎn)率)及m.ii(62％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由cc(pe/tbme)純化后，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.6g)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.4hz,1h)；3.80(d,j＝11.4hz,1h)；2.07(s,3h)；1.39(dd,j＝5.5,8.9hz,1h)；1.27(s,3h)；0.94(dd,j＝4.8,8.9hz,1h)；0.65(t,j＝5.1hz,1h)。
制備ag：苯甲酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
ag.i.((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲醇：
向冷卻至-78℃的(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如sakagami等人，bioorg.med.chem.(2008),16(8),4359-4366中所制備)存于thf(9ml)中的溶液中逐滴添加libh4(2m于thf中；2.2ml；4.4mmol)。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在室溫下攪拌24h。小心添加meoh(2ml)，將該反應(yīng)混合物攪拌20min，濃縮至干燥并于水(10ml)與dcm(15ml)之間分配。用dcm(2×10ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并過(guò)濾。在將濾液濃縮至干燥后，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.429g；96％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.72(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.89(ddd,j＝1.6,6.0,11.0hz,1h)；3.80-3.83(m,1h)；3.70-3.78(m,2h)；1.74(t,j＝6.4hz,1h)；1.24-1.33(m,1h)；1.05(s,9h)；0.79-0.88(m,2h)。
對(duì)于c21h27o2fsi，ms(esi,m/z)：358.95[m+h+]；tr＝1.01min。
ag.ii.苯甲酸((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
向中間體ag.i(5.51g,15.4mmol)存于thf(93ml)中的溶液中添加tea(6ml；43.1mmol)。在0℃下經(jīng)2min逐滴添加苯甲酰氯(3.6ml；30.7mmol)。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌5h，然后傾倒至水(75ml)中。用ea(3×50ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(6.49g；91％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：8.09-8.12(m,2h)；7.67-7.70(m,4h)；7.56(m,1h)；7.40-7.44(m,4h)；7.35-7.38(m,4h)；4.62(m,1h)；4.51(ddd,j＝1.1,13.0,23.8hz,1h)；3.93(ddd,j＝1.5,5.6,11.0hz,1h)；3.70(ddd,j＝1.1,8.4,10.9hz,1h)；1.46(m,1h)；1.30(m,1h)；1.02(s,7h)；0.97(m,1h)；0.84-0.91(m,2h)。
對(duì)于c28h31o3fsi，ms(esi,m/z)：463.07[m+h+]；tr＝1.14min。
ag.iii.苯甲酸((1r*,2r*)-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)甲酯：
向中間體ag.ii(6.49g；14mmol)存于thf(26ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中,17ml)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌45min。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物并藉由cc(dcm-meoh)純化殘余物，從而提供呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.81g；89％產(chǎn)率)。
1hnmr(cdcl3)δ：8.08-8.10(m,2h)；7.58(m,1h)；7.45-7.48(m,2h)；4.64(m,1h)；4.55(m,1h)；3.97(ddd,j＝1.5,5.8,11.8hz,1h)；3.68(ddd,j＝1.4,8.7,11.8hz,1h)；1.52(m,1h)；1.04-1.12(m,2h)。
ag.iv.苯甲酸((1r,2r)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
自中間體ag.iii(2.77g；12.4mmol)起始并相繼以類似于制備r步驟r.ii(84％產(chǎn)率)及制備m步驟m.i(77％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，獲得鏡像異構(gòu)體的混合物(2.71g)。在藉由半制備型手性hplc方法b(hept-etoh3-7；流速：16ml/min，在224nm下uv檢測(cè))分離后，獲得呈白色固體的標(biāo)題鏡像異構(gòu)體(第一洗脫鏡像異構(gòu)體)(1.25g)。在分析型手性hplc(流速0.80ml/min)上的滯留時(shí)間為5.3min。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.99-8.01(m,2h)；7.69(m,1h)；7.54-7.58(m,2h)；6.38(dd,j＝1.4,8.9hz,1h)；4.57-4.75(m,2h)；2.09(m,1h)；1.48-1.55(m,2h)。
ag.v.苯甲酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
向中間體ag.iv(2.05g,5.42mmol)存于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中，22ml；21.7mmol)。將該混合物攪拌過(guò)夜。用ea(50ml)及水(30ml)稀釋該反應(yīng)混合物。分離兩層并用ea(3×50ml)萃取有機(jī)層。藉由cc(hept-ea)純化蒸發(fā)殘余物，從而提供呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.1g；68％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.99-8.03(m,2h)；7.70(m,1h)；7.55-7.60(m,2h)；4.51-4.67(m,2h)；2.04-2.09(m,1h)；1.37-1.49(m,2h)。
參照實(shí)例1：(rs)-n-羥基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向密封管中裝載制備a的化合物(0.194g,0.395mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.101g，0.592mmol，商業(yè))、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(0.0127g,0.0249mmol)及經(jīng)脫氣tea(0.0974ml,0.701mmol)。添加二噁烷(3ml)并在氬氣氛下使該混合物回流2h。用ea(50ml)及水(50ml)稀釋該混合物。將有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由制備型hplc(方法2)純化粗殘余物，從而提供呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.04g，23％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.27-8.34(m,1h)；7.92-8.00(m,1h)；7.70-7.79(m,1h)；7.65-7.70(m,2h)；7.00-7.08(m,2h)；3.79(s,3h)；3.17-3.25(m,1h)；3.06(s,3h)；2.88-3.02(m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.17-2.31(m,1h)；1.55(s,3h)。
對(duì)于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：435.1[m+h+]；tr＝0.69min。
參照實(shí)例2：(rs)-n-羥基-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
re2.i.(rs)-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁酯：
向制備c的化合物(0.198g,0.503mmol)存于經(jīng)脫氣thf(5ml)中的溶液中添加4-碘芐基醇(0.118g，0.503mmol，商業(yè))、cui(24.7mg,0.13mmol)、tea(0.245ml,3.5mmol)及pdcl2(pph3)2(0.038g,0.0553mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h。然后將該混合物濃縮至干燥并藉由cc(hept-ea)純化，從而提供呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.203g，81％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.32(d,j＝1.1hz,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.64(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；7.50-7.56(m,2h)；7.34-7.42(m,2h)；5.28(t,j＝5.8hz,1h)；4.54(d,j＝5.8hz,2h)；3.30-3.42(重疊m,1h)；3.14(s,3h)；2.95-3.11(重疊m,1h)；2.53-2.75(m,1h)；2.24-2.43(m,1h)；1.57(s,3h)；1.45(s,9h)。
對(duì)于c26h29no5s2，ms(esi,m/z)：500.1[m+h+]；tr＝0.95min。
re2.ii.(rs)-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸：
向中間體re2.i(0.186g,0.372mmol)存于二噁烷(4.8ml)及水(0.34ml)中的溶液中添加hcl溶液(4m于二噁烷中，2.8ml)。在室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。然后將該混合物濃縮至干燥，并將殘余物于水(5ml)中研磨并過(guò)濾。將固體于ea(3ml)中研磨，過(guò)濾并干燥，從而提供呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.08g，48％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.28-8.32(m,1h)；7.94-7.99(m,2h)；7.64(dd,j＝1.3,8.6hz,1h)；7.50-7.56(m,2h)；7.35-7.41(m,2h)；4.54(br.s,2h)；3.31-3.41(重疊m,1h)；3.15(s,3h)；3.02-3.14(重疊m,1h)；2.62-2.74(m,1h)；2.27-2.45(m,1h):1.58(m,3h)。
對(duì)于c22h21no5s2，ms(esi,m/z)：444.2[m+h+]；tr＝0.77min。
re2.iii.外消旋-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-(((rs)-四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體re2.ii(0.08g,0.18mmol)起始并以類似于制備a步驟a.iv的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.03g；31％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.38(s,1h)；8.27-8.30(m,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.61-7.66(m,1h)；7.53(d,j＝8.0hz,2h)；7.36(d,j＝8.0hz,2h)；5.26(t,j＝5.7hz,1h)；4.91-5.00(m,1h)；4.54(d,j＝5.7hz,2h)；3.98-4.20(m,1h)；3.31-3.51(m,1h)；3.17-3.30(重疊m,1h)；3.06(s,1.5h)；3.08(s,1.5h)；2.93-3.04(重疊m,1h)；2.68-2.81(m,1h)；2.18-2.31(m,1h)；1.47-1.71(m,9h)。
對(duì)于c27h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：543.22[m+h+]；tr＝0.84min。
re2.iv.(rs)-n-羥基-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向中間體re2.iii(0.027g,0.05mmol)存于etoh(1ml)中的溶液中添加對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(0.07g,0.25mmol)。在80℃下將該混合物攪拌2h。添加水(1ml)。將該混合物冷卻至0℃并在此溫度下攪拌30min。將沉淀物過(guò)濾，用etoh(1ml)洗滌并干燥，從而提供呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.018g，80％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.98(m,1h)；9.21(m,1h)；8.29(d,j＝0.9hz,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.62(m,1h)；7.52(d,j＝8.1hz,2h)；7.36(d,j＝8.1hz,2h)；5.26(t,j＝6hz,1h)；4.51(d,j＝6hz,2h)；3.15-3.25(重疊m,1h)；3.05(m,3h)；2.86-3.00(重疊m,1h)；2.68-2.83(m,1h)；2.16-2.30(m,1h)；1.55(s,3h)。
對(duì)于c22h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：459.13[m+h+]；tr＝0.71min。
參照實(shí)例3：(rs)-4-(6-((4-(3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺4-甲基-苯磺酸鹽：
自制備e的化合物(0.1g,0.229mmol)及制備d的化合物(0.070g,0.228mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合71％；去保護(hù)46％)的方式進(jìn)行，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.050g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.24(s,1h)；8.35(s,1h)；8.00(d,j＝8.4hz,1h)；7.56-7.76(m,5h)；7.47(d,j＝7.9hz,2h)；7.11(d,j＝7.9hz,2h)；4.87-4.99(m,4h)；3.21-3.30(重疊m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.03(m,1h)；2.71-2.84(m,1h)；2.18-2.28(重疊m,1h)；2.30(s,3h)；1.57(m,3h)。
對(duì)于c24h25n3o5s2，ms(esi,m/z)：541.1[m+ch3cn+]；tr＝0.46min。
參照實(shí)例4：(rs)-n-羥基-4-(6-(5-羥基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備e的化合物(0.3g,0.687mmol)及3-碘丙-2-炔-1-醇(0.175g,0.962mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合23％；去保護(hù)61％)的方式進(jìn)行，獲得呈米色固體的標(biāo)題化合物(0.015g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h),9.26(s,1h),8.37(s,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),5.50(t,j＝5.8hz,1h),4.28(d,j＝5.8hz,2h),3.24-3.32(m,1h),3.08(s,3h),2.92-3.02(m,1h),2.74-2.82(m,1h),2.21-2.31(m,1h),1.56(s,3h)。
對(duì)于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：406.7[m+h+]；tr＝0.66min。
本發(fā)明化合物的實(shí)例：
實(shí)例1：(r)-n-羥基-4-(6-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
1.i.(rs)-4-(6-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備e的化合物(0.5g,1.15mmol)及制備f的化合物(0.282g,1.26mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合51％；去保護(hù)78％)的方式進(jìn)行，獲得呈灰色固體的標(biāo)題化合物(0.197g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.14-9.29(m,1h)；8.37-8.40(m,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；6.66-6.85(m,1h)；4.70-4.75(m,2h)；4.53-4.59(m,2h)；3.20-3.31(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.02(重疊m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c20h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：449.1[m+h+]；tr＝0.66min。
1.ii.(r)-n-羥基-4-(6-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
藉由半制備型手性hplc方法a(dcm-meoh-tfa-dea10-90-0.09-0.036；流速：20ml/min；在297nm下uv檢測(cè))分離中間體1.i(0.197g)；相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：1ml/min)為4.98min及7.27min。獲得鑒別為第一洗脫化合物且呈米色固體的標(biāo)題(r)-鏡像異構(gòu)體(0.053g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.14-9.29(m,1h)；8.37-8.40(m,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；6.66-6.85(m,1h)；4.73(d,j＝6.7hz,2h)；4.56(d,j＝6.7hz,2h)；3.20-3.31(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.02(重疊m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c20h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：449.1[m+h+]；tr＝0.66min。
實(shí)例2：(r)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備g的化合物(0.15g,0.305mmol)及2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.078g,0.458mmol；商業(yè))起始并以類似于參照實(shí)例1的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.104g，74％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.00(s,1h)；9.27(s,1h)；8.21(s,1h)；8.01(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(dt,j＝1.7,8.5hz,1h)；7.53(t,j＝9.0hz,1h)；6.98(dd,j＝2.5,13.0hz,1h)；6.92(dd,j＝2.5,8.6hz,1h)；3.83(s,3h)；3.20-3.30(m,1h)；3.08(s,3h)；2.89-3.00(m,1h)；2.73-2.83(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c20h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：453.1[m+h+]；tr＝0.78min。
實(shí)例3：(r)-n-羥基-4-(6-((4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備i的化合物(0.060g,0.137mmol)及制備j的化合物(0.053g,0.194mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合65％；去保護(hù)55％)的方式進(jìn)行，獲得呈橙色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.024g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.04(s,1h)；9.27(s,1h)；8.34(s,1h)；7.99(d,j＝8.4hz,1h)；7.66(m,5h)；6.49(s,1h)；4.80(d,j＝6.4hz,2h)；4.69(d,j＝6.4hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.09(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.79(td,j＝4.3,12.5hz,1h)；2.20-2.29(m,1h)；1.57(s,3h)。
對(duì)于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：500.8[m+h+]；tr＝0.70min。
實(shí)例4：(r)-n-羥基-4-(6-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備h的化合物(0.060g,0.137mmol)及制備j的化合物(0.034g,0.165mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合56％；去保護(hù)42％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.014g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.85-11.29(m,1h)；9.20-9.32(m,1h)；8.33-8.38(m,1h)；7.97(d,j＝8.4hz,1h)；7.65(d,j＝8.4hz,1h)；5.69(s,1h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.01(m,1h)；2.73-2.82(m,1h)；2.21-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)；1.44(s,6h)。
對(duì)于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：434.9[m+h+]；tr＝0.71min。
實(shí)例5：(r)-4-(6-((s)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.060g,0.137mmol)及制備k的化合物(0.040g,0.192mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合80％；去保護(hù)14％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色泡狀物的標(biāo)題化合物(0.008g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.5-11.3(s,1h)；9.09-9.45(s,1h)；8.37(s,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(d,j＝8.5hz,1h)；5.73(d,j＝6hz,1h)；5.08(t,j＝6hz,1h)；4.36(q,j＝5.8hz,1h)；3.48(t,j＝5.8hz,2h)；3.24-3.30(m,1h)；3.06(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.73-2.81(m,1h)；2.25(d,j＝4.8hz,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c19h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：436.9[m+h+]；tr＝0.59min。
實(shí)例6：(r)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備l的化合物(0.060g,0.287mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i及re2.iv(產(chǎn)率：sonogashira偶合47％；去保護(hù)56％)的方式進(jìn)行，在沉淀于水中后，獲得呈米色固體的標(biāo)題化合物(0.026g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.33(s,1h)；8.32(s,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(d,j＝8.5hz,1h)；3.22-3.32(m,1h)；3.07(s,3h)；2.92-3.0(m,1h)；2.71-2.80(m,1h)；2.20-2.29(m,1h)；1.56(s,3h)；1.34(s,6h)。
對(duì)于c20h23n3o4s2，ms(esi,m/z)：416.9[m+h+]；tr＝0.56min。
實(shí)例7：(r)-n-羥基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
7.i.乙酸((1s,2s)-2-((2-(3-甲基-3-(甲基磺?；?-4-氧代-4-(((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)環(huán)丙基)甲酯：
自制備h的化合物(0.3g,0.687mmol)及制備m的化合物((s,s)-鏡像異構(gòu)體，156mg，0.719mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i的方式進(jìn)行，在藉由cc(hept-ea)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.126g，32％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.43(m,1h)；8.32(s,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.61(dd,j＝1.2,8.4hz,1h)；4.94-4.97(m,1h)；3.96-4.14(m,2h)；3.84(dd,j＝7.6,11.7hz,1h)；3.46-3.53(m,1h)；3.24-3.30(m,1h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.96-3.05(m,1h)；2.76-2.81(m,1h)；2.22-2.31(m,1h)；2.05(s,3h)；1.50-1.71(m,9h)；1.22-1.29(m,1h)；1.05-1.10(m,1h)；0.95-1.00(m,1h)；0.84-0.88(t,j＝6.7hz,1h)。
對(duì)于c28h32n2o7s2，ms(esi,m/z)：572.9[m+h+]；tr＝0.94min。
7.ii.4-(6-(((1s,2s)-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體7.i(0.100g,0.175mmol)存于meoh(1.1ml)中的溶液中添加k2co3(0.048g,0.349mmol)。在室溫下將該懸浮液攪拌40min。將該混合物用dcm(20ml)稀釋并用15％nahso4水溶液(10ml)洗滌。用dcm-meoh(9:1,2×20ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥并濃縮至干燥。藉由cc(dcm-meoh)純化粗殘余物，從而提供呈黃色油狀物的(標(biāo)題化合物0.089g，97％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.44(s,1h)；8.31(s,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.59-7.60(m,1h)；4.91-4.97(s,1h)；4.72(t,j＝5.7hz,1h)；4.05-4.11(m,1h)；3.41-3.51(m,2h)；3.22-3.29(m,2h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.97-3.05(m,1h)；2.69-2.80(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.40-1.76(m,11h)；0.92-0.97(m,1h)；0.91(m,1h)。
對(duì)于c26h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：530.9[m+h+]；tr＝0.85min。
7.iii.(r)-n-羥基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中間體7.ii(0.090g,0.169mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.iv的方式進(jìn)行，在沉淀于水中后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.048g，64％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h)；9.26(s,1h)；8.31(s,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.61(d,j＝8.5hz,1h)；4.72(t,j＝5.7hz,1h)；3.40-3.46(m,1h)；3.23-3.30(m,2h)；3.08(s,3h)；2.90-2.99(m,1h)；2.72-2.80(m,1h)；2.20-2.27(m,1h)；1.56(s,3h)；1.40-1.48(m,2h)；0.93-0.96(m,1h)；0.84-0.90(m,1h)。
對(duì)于c21h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：446.9[m+h+]；tr＝0.71min。
實(shí)例8：(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
8.i.(r)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向正丁基胺(0.116ml,2.61mmol)存于水(0.2ml)中的溶液中添加cucl(0.061g,0.062mmol)。然后，添加nh2oh.hcl(0.060g,0.852mmol)，接著添加制備h的化合物(0.100g,0.237mmol)。立即用冰浴冷卻所得懸浮液。添加正丁基胺(0.116ml,2.37mmol)。立刻添加制備n的化合物(0.503g,1.24mmol)并移除冰浴。在室溫下將該混合物攪拌4h。添加mgso4，接著添加ea(50ml)。藉由過(guò)濾移除mgso4并將濾液濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈黃色泡狀物的標(biāo)題化合物(0.124g，69％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.43(s,1h)；8.34(s,1h)；7.94-7.99(m,1h)；7.67(m,4h)；7.60-7.62(m,1h)；7.42-7.51(m,6h)；4.95-4.98(m,1h)；3.96-4.00(重疊m,1h)；3.65(s,2h)；3.47-3.52(m,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.07(m,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.97-3.06(m,1h)；2.73-2.82(m,1h)；2.24-2.30(m,1h)；1.50-1.76(m,9h)；0.97-1.06(m,11h)；0.84-0.90(m,2h)。
對(duì)于c42h48n2o6s2si，ms(esi,m/z)：768.9[m+h+]；tr＝1.15min。
8.ii.(2r)-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體8.i(56mg,0.073mmol)存于thf(1ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中，0.2ml)。在室溫下將該混合物攪拌1h。將該混合物浸漬于二氧化硅上并濃縮至干燥。藉由cc(hept-ea)純化殘余物，從而提供呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物(10mg，26％產(chǎn)率)。
對(duì)于c26h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：530.9[m+h+]；tr＝0.84min。
8.iii.(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自中間體8.ii(10mg,0.0188mmol)起始并以類似于參照實(shí)例2步驟re2.iv的方式進(jìn)行，在沉淀于水中后，獲得呈米色固體的標(biāo)題化合物(2.6mg，31％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h)；9.26(s,1h)；8.31(s,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.61(d,j＝8.4hz,1h)；5.06(t,j＝6.0hz,1h)；3.40(重疊m,2h)；3.23-3.29(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-2.99(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.25(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；1.55(s,3h)；0.88-0.97(m,4h)。
對(duì)于c25h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：446.9[m+h+]；tr＝0.72min。
實(shí)例9：(r)-4-(6-((3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.168g,0.385mmol)及制備o的化合物(0.124g,0.385mmol)起始并相繼以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i(42％產(chǎn)率)及制備k步驟k.iii(2％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法1)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.0013g，2％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(br.s,1h)；8.87(br.s,1h)；8.37(s,1h)；7.97(d,j＝8.0hz,1h)；7.66(d,j＝8.0hz,1h)；4.68(d,j＝4.1hz,2h)；4.46(d,j＝4.5hz,2h)；3.20-3.48(重疊m,2h)；3.07(s,3h)；2.67-2.81(m,2h)；1.50(s,3h)。
對(duì)于c20h21n3o5s2，ms(esi,m/z)：488.9[m+mecn+h+]；tr＝0.51min。
實(shí)例10：(r)-4-(6-((1-氨基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺鹽酸鹽：
自制備h的化合物(0.181g,0.415mmol)及制備p的化合物(0.131g,0.539mmol)起始并相繼以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i(定量產(chǎn)率)及制備k步驟k.iii(30％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法1)純化后，獲得呈米色固體的標(biāo)題化合物(0.042g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.99-11.09(m,1h)；9.22-9.31(m,1h)；8.60-8.99(m,3h)；8.37-8.43(m,1h)；7.99(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(d,j＝8.4hz,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.02(m,1h)；2.73-2.83(m,1h)；2.21-2.31(m,1h)；1.56(s,3h)；1.34-1.44(m,4h)。
對(duì)于c20h22n3o4cls2，ms(esi,m/z)：472.9[m+mecn+h+]；tr＝0.53min。
實(shí)例11：(r)-n-羥基-4-(6-((4-(1-(羥甲基)環(huán)丙基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備q的化合物(0.063g,0.229mmol)起始并相繼以類似于參照實(shí)例2步驟re2.i(53％產(chǎn)率)及步驟re2.iv(66％產(chǎn)率)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.040g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.32(d,j＝1.3hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.7,8.4hz,1h)；7.48(d,j＝8.4hz,2h)；7.36(d,j＝8.4hz,2h)；4.74(t,j＝5.6hz,1h)；3.57(d,j＝5.6hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.09(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.4,12.7hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.57(m,3h)；0.88-0.91(m,2h)；0.78-0.81(m,2h)。
對(duì)于c25h26n2o5s2，ms(esi,m/z)：499.0[m+h+]；tr＝0.77min。
實(shí)例12：(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
12.i.(2r)-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-n-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備r的化合物(0.127g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i至8.ii(產(chǎn)率：cadiot偶合79％；去保護(hù)83％)的方式進(jìn)行，在藉由cc純化使用(hept-ea)后，獲得呈黃色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.083g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.43(s,1h)；8.33(s,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.20(t,j＝5.8hz,1h)；4.94-4.99(m,1h)；4.04-4.15(m,1h)；3.47-3.56(m,3h)；3.24-3.32(m,1h)；3.09(s,1.5h)；3.07(s,1.5h)；2.97-3.05(m,1h)；2.72-2.83(m,1h)；2.23-2.32(m,1h)；2.12-2.20(m,4h)；1.86-2.01(m,2h)；1.63-1.76(m,3h)；1.50-1.62(m,6h)。
對(duì)于c27h32n2o6s2，ms(esi,m/z)：544.90[m+h+]；tr＝0.88min。
12.ii.(r)-n-羥基-4-(6-((1-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
向中間體12.i(0.0345g,0.0633mmol)存于etoh(1ml)中的溶液中添加安伯萊特15(amberlyst15)(0.044g)。在80℃下將該混合物攪拌1h。在真空下蒸發(fā)溶劑并將殘余物吸收于dmf(2ml)中。過(guò)濾安伯萊特并蒸發(fā)濾液。將殘余物吸收于水(1ml)中并過(guò)濾，從而提供呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.020g，70％產(chǎn)率)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.33(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.63(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；5.20(s,1h)；3.51(d,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.30(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.74-2.83(m,1h)；2.22-2.31(m,1h)；2.15(t,j＝7.9hz,4h)；1.86-2.04(m,2h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.97[m+h+]；tr＝0.76min。
實(shí)例13：(r)-4-(6-(((1s,3r,4s)-3,4-二羥基環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備s的化合物(0.061g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及實(shí)例12步驟12.ii(產(chǎn)率：cadiot偶合46％；去保護(hù)17％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.009g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：10.54-11.22(m,1h)；9.11-9.51(m,1h)；8.32(d,j＝1.6hz,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.60-7.64(m,1h)；4.55-4.59(m,2h)；3.94-4.00(m,2h)；3.23-3.30(m,1h)；3.14-3.22(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.00(m,1h)；2.73-2.81(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.90-1.99(m,2h)；1.76-1.83(m,2h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c22h24n2o6s2，ms(esi,m/z)：476.96[m+h+]；tr＝0.65min。
實(shí)例14：(r)-n-羥基-4-(6-(5-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備t的化合物(0.056g,0.23mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及實(shí)例12步驟12.ii(產(chǎn)率：cadiot偶合55％；去保護(hù)16％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.008g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.25(s,1h)；8.35(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；6.10(s,1h)；4.47(d,j＝6.6hz,2h)；4.43(d,j＝6.7hz,2h)；3.22-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.02(m,1h)；2.89(s,2h),2.71-2.83(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：462.92[m+h+]；tr＝0.65min。
實(shí)例15：(r)-n-羥基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羥甲基)-1-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備u的化合物(0.057g,0.24mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i至8.iii(產(chǎn)率：cadiot偶合78％；去保護(hù)26％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.022g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.03(d,j＝0.7hz,1h)；9.26(d,j＝1.2hz,1h)；8.31(d,j＝1.5hz,1h)；7.95(d,j＝8.6hz,1h)；7.61(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.69(t,j＝5.4hz,1h)；3.60-3.66(m,1h)；3.33(s,3h)；3.23-3.31(m,2h)；3.08(s,3h)；2.92-3.00(m,1h)；2.75-2.81(m,1h)；2.21-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)；1.42-1.50(m,1h)；1.11-1.16(m,1h)；0.62-0.68(m,1h)。
對(duì)于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.96[m+h+]；tr＝0.74min。
實(shí)例16：(r)-4-(6-(((2s,5r)-5-氨基四氫-2h-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.183mmol)及制備v的化合物(0.127g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及實(shí)例12步驟12.ii(產(chǎn)率：cadiot偶合59％；去保護(hù)9％)的方式進(jìn)行，在藉由cc(含有1％nh4oh水溶液的dcm-meoh)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.005g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：8.38(d,j＝1.3hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.6,8.5hz,1h)；4.31(dd,j＝2.5,10.0hz,1h)；3.76-3.82(m,1h)；3.22-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.94-3.03(m,2h)；2.70-2.83(m,1h)；2.60-2.68(m,1h)；2.17-2.30(m,1h)；1.86-1.98(m,2h)；1.57-1.70(m,1h)；1.55(s,3h)；1.19-1.32(m,1h)。
對(duì)于c22h25n3o5s2，ms(esi,m/z)：516.96[m+h+]；tr＝0.56min。
實(shí)例17：(r)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制備w的化合物(0.06g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及實(shí)例12步驟12.ii(產(chǎn)率：cadiot偶合67％；去保護(hù)11％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈黃米色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.007g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.02(br.s.,1h)；9.28(br.s.,1h)；8.38(d,j＝1.5hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.5,8.5hz,1h)；3.24-3.33(m,3h)；3.33(s,3h)；2.91-3.03(m,1h)；2.74-2.84(m,1h)；2.24-2.30(m,1h)；2.23(s,6h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c20h23n3o4s2，ms(esi,m/z)：433.95[m+h+]；tr＝0.53min。
實(shí)例18:：(r)-n-羥基-4-(6-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備x的化合物(0.06g,0.24mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合64％；去保護(hù)76％)的方式進(jìn)行，在沉淀于水中并過(guò)濾后，獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.049g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(d,j＝1.6hz,1h)；9.26(d,j＝1.6hz,1h)；8.38(d,j＝1.3hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.67(dd,j＝1.6,8.5hz,1h)；5.96(s,1h)；3.72-3.84(m,2h)；3.48-3.57(m,2h)；3.24-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.82-1.90(m,2h)；1.65-1.74(m,2h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c22h24n2o6s2，ms(esi,m/z)：476.95[m+h+]；tr＝0.68min。
實(shí)例19：(r)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(6-(哌啶-4-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備y的化合物(0.065g,0.24mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合56％；去保護(hù)32％)的方式進(jìn)行，在沉淀存于水中及過(guò)濾后，獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.015g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.33(d,j＝1.4hz,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；3.20-3.29(m,1h)；3.07(s,3h)；2.94-3.03(m,1h)；2.82-2.92(m,2h)；2.70-2.78(m,2h)；2.50(重疊m,2h)；2.18-2.26(m,1h)；1.72-1.80(m,2h)；1.52(s,3h)；1.42-1.51(m,2h)。
對(duì)于c22h25n3o4s2，ms(esi,m/z)：500.9[m+h+]；tr＝0.57min。
實(shí)例20：(r)-n-羥基-4-(6-((3-(羥甲基)氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備z的化合物(0.088g,0.183mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i至8.iii(產(chǎn)率：cadiot偶合66％；去保護(hù)37％)的方式進(jìn)行，在沉淀存于水中及過(guò)濾后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.021g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.36-8.38(m,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.7,8.4hz,1h)；5.50(t,j＝5.9hz,1h)；4.62(d,j＝5.7hz,2h)；4.54(d,j＝5.8hz,2h)；3.74(d,j＝5.9hz,2h)；3.24-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.26(td,j＝5.1,12.4hz,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：462.92[m+h+]；tr＝0.66min。
實(shí)例21：(r)-n-羥基-4-(6-((順式-1-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備aa的化合物(0.088g,0.183mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合62％；去保護(hù)69％)的方式進(jìn)行，在沉淀存于水中及過(guò)濾后，獲得呈黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.033g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.24(m,1h)；8.34(d,j＝1.3hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.27(s,1h)；4.49(t,j＝5.3hz,1h)；3.37(t,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.00(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.65(s,2h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；2.05-2.11(m,2h)；1.91-2.00(m,1h)；1.71-1.80(m,2h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c23h26n2o6s，ms(esi,m/z)：490.96[m+h+]；tr＝0.65min。
實(shí)例22：(r)-n-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制備ab的化合物(0.086g,0.29mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合54％；去保護(hù)63％)的方式進(jìn)行，在沉淀存于水中及過(guò)濾后，獲得呈白色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.031g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.24(m,1h)；8.34(d,j＝1.3hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.27(s,1h)；4.49(t,j＝5.3hz,1h)；3.37(t,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.00(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.65(s,2h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；2.05-2.11(m,2h)；1.91-2.00(m,1h)；1.71-1.80(m,2h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：517.83[m+h+]；tr＝0.71min。
實(shí)例23：(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-1-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制備的ac化合物(0.128g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及8.ii及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合86％；tbaf76％；thp去保護(hù)79％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈白色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.78-11.24(br.s,1h)；9.12-9.46(br.s,1h)；8.41(d,j＝1.3hz,1h)；7.99(d,j＝8.5hz,1h)；7.69(dd,j＝1.7,8.5hz,1h)；4.91(t,j＝5.6hz,1h)；3.66-3.74(m,1h)；3.34-3.42(m,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.02(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.66-1.75(m,1h)；1.56(s,3h)；1.40-1.47(m,1h)；1.26-1.34(m,1h)。
對(duì)于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.92[m+h+]；tr＝0.73min。
實(shí)例24：(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制備ad的化合物(0.128g,0.3mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及8.ii及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合79％；tbaf去保護(hù)59％；thp去保護(hù)65％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈白色泡狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(0.030g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.69-11.29(br.s,1h)；9.18-9.52(br.s,1h)；8.35(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.5,8.5hz,1h)；5.26(t,j＝6.1hz,1h)；3.59-3.76(m,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.72-2.84(m,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.96-2.03(m,1h)；1.56(s,3h)；1.35-1.46(m,2h)。
對(duì)于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.92[m+h+]；tr＝0.71min。
實(shí)例25：(r)-n-羥基-4-(6-((1-(2-羥基乙?；?氮雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制備ae的化合物(0.065g,0.298mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合75％；去保護(hù)56％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.10-10.20(br.s,2h)；8.37(d,j＝1.3hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.03(m,1h)；4.48(t,j＝8.8hz,1h)；4.18-4.22(m,2h)；3.92(s,2h)；3.87(m,1h)；3.78(m,1h)；3.27(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(td,j＝4.4,12.6hz,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；1.56(s,3h)。
對(duì)于c22h23n3o6s2，ms(esi,m/z)：489.99[m+h+]；tr＝0.65min。
實(shí)例26：(r)-n-羥基-4-(6-(((1r,2s)-2-(羥甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備h的化合物(0.150g,0.344mmol)及制備af的化合物(0.103g,0.447mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i、實(shí)例7步驟7.ii及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合69％；去保護(hù)92％；去保護(hù)68％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈米色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.07g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.64-11.27(m,1h)；9.21-9.31(m,1h)；8.32(d,j＝1.3hz,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.76(t,j＝5.8hz,1h)；3.20-3.32(m,3h)；3.08(s,3h)；2.96(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；1.59(dd,j＝5.3,8.7hz,1h)；1.56(s,3h)；1.21(s,3h)；1.07(dd,j＝4.0,8.7hz,1h)；0.67(m,1h)。
對(duì)于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.98[m+h+]；tr＝0.74min。
實(shí)例27：(r)-4-(6-(((1r,2r)-2-氟-2-(羥甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備h的化合物(0.146g,0.334mmol)及制備ag的化合物((r,r)-鏡像異構(gòu)體，0.167g，0.502mmol)起始并相繼以類似于實(shí)例8步驟8.i、實(shí)例7步驟7.ii及參照實(shí)例re2步驟re2.iv(產(chǎn)率：cadiot偶合及去保護(hù)69％；去保護(hù)73％)的方式進(jìn)行，在藉由制備型hplc(方法2)純化后，獲得呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(0.076g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.10-11.10(br.s,1h)；8.97-9.67(br.s,1h)；8.32(m,1h)；7.96(m,1h)；7.58-7.72(m,1h)；5.26(m,1h)；3.58-3.79(m,2h)；3.25(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(m,1h)；2.25(m,1h)；1.97(m,1h)；1.51-1.60(s,3h)；1.32-1.46(m,2h)。
對(duì)于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.95[m+h+]；tr＝0.71min。
可使用(例如)手性hplc將參照實(shí)例1至4的外消旋混合物分離成其鏡像異構(gòu)體。從而將獲得以下其他發(fā)明性化合物或其鹽：
(r)-n-羥基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺，
(r)-n-羥基-4-(6-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((4-(3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-n-羥基-4-(6-(5-羥基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)
活體外分析
細(xì)菌生長(zhǎng)最小抑制濃度：
實(shí)驗(yàn)方法：
在陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的mueller-hinton肉湯中藉由微量稀釋法遵循“methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically”，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，第7版，clinicalandlaboratorystandardsinstitute(clsi)documentm7-a7,wayne,pa,usa,2006中所給闡述測(cè)定最小抑制濃度(mic；mg/l)。
結(jié)果：
針對(duì)若干革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性細(xì)菌測(cè)試所有實(shí)例化合物。在下表1中給出典型抗菌性測(cè)試結(jié)果(mic，以mg/l表示)?？肆羰戏窝讞U菌a-651是多重抗性(特定而言抗喹啉酮)菌株，而大腸桿菌atcc25922及銅綠假單胞菌atcc27853是喹啉酮敏感性菌株。